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聚焦曲妥珠单抗皮下制剂研发历程，高矮胖瘦均是固定剂量的背后有何深意？

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于国家政策和肿瘤患者生活质量改善的强烈需求，传统给药方式，尤其是静脉给药亟待改善。在此背景下，曲妥珠单抗皮下制剂应运而生，为HER2阳性乳腺癌的治疗开启了崭新的篇章。众所周知，大分子皮下制剂研发存在天然屏障，其成功开发实属不易。本文将聚焦曲妥珠单抗皮下制剂的研发历程，谈一谈“高矮胖瘦”均是固定剂量的背后究竟有何深意？

大分子单抗皮下制剂开发之路，突破重重技术壁垒

早在1916年，著名药理学家David Macht在《美国医学会杂志》（JAMA）上曾说：“皮下制剂的发明是一项伟大的智力成就”^[1]。19世纪初，皮下技术初现雏形，到了60年代，人们发现皮下注射药物可以在全身发挥作用；同时，与口服给药相比，皮下给药可能通过较小剂量获得相似疗效。由此，皮下制剂在小分子药物中的探索逐渐展开^[2,3]。20世纪末，大分子单抗药物逐步兴起，市场规模不断扩大。1998年，首个重组人源化抗HER2单抗——曲妥珠单抗问世，并在二十多年时间的检验中，联合帕妥珠单抗成为HER2阳性早期和晚期乳腺癌治疗的基石^[4]。

皮下制剂研发面临的主要挑战有如何大剂量/大容积给药，如何提高生物利用度、免疫原性、改善患者注射体验等^[5]。要解决这些核心问题，透明质酸酶的出现为此带来希望，但百年前从动物提取的透明质酸酶分离纯化困难、存在异源蛋白，可能存在免疫原性反应，如引起IgE介导过敏反应，因安全性原因限制临床使用；后随着制药技术的发展，2005年重组透明质酸酶（rHuPH20）在美国食品药品监督管理局（FDA）获批，成为解决大分子单抗皮下制剂研发的核心关键问题之一。rHuPH20是一种纯化的重组人PH20 形式，被用于皮下液体给药以实现水合作用，被证明可促进皮下大量液体流动并增加共同给药治疗剂的分散和吸收。在这之后，曲妥珠单抗皮下制剂和曲帕双靶皮下制剂也随之诞生，正式进入临床视野^[6]。

大分子单抗皮下制剂的创新机制主要有两方面。首先，皮下给药量通常限制在2毫升，超过2毫升的皮下注射会导致药物吸收困难和患者疼痛。抗HER2皮下制剂采用rHuPH20新型药物递送技术，通过暂时性水解注射部位的透明质酸，提高组织通透性，从而突破皮下给药量的限制，允许较大剂量药物通过一次皮下注射递送。其次，大分子单抗的溶解通常需要较大液体量，如果不将大分子单抗浓缩以减少注射体积，可能会增加注射时间并引起疼痛。然而，抗HER2皮下制剂成功解决了这些问题，无需按照体重调整剂量，实现了固定剂量给药，且药代动力学、疗效和安全性与静脉制剂相似^[7-11]。

“高矮胖瘦”固定剂量给药的深意何在？

I/Ib期BP22023研究^[12]探索了曲妥珠单抗皮下注射（SC）给药剂量，试验设计包括5个队列的剂量探索阶段以及两个队列的剂量确认阶段。队列1为6毫克/千克静脉给药（IV）（N=6），队列2为6毫克/千克IV（患者，N=6）；队列3为6毫克/千克SC（N=6），队列4为10毫克/千克SC（N=6），队列5为8毫克/千克SC（N=6）。队列A为8毫克/千克SC（患者，N=20），队列B为12毫克/千克SC（患者，N=20）。

研究的目的是支持曲妥珠单抗SC剂量的选择，使暴露量与已批准的IV剂量6毫克/千克相当。结果显示，接受8毫克/千克SC（第2部分，队列A）患者的暴露量（AUC 0-∞）与接受6毫克/千克IV（第1部分，队列2）的患者相当。根据药代动力学数据，8毫克/千克SC预期产生的谷浓度（第22天）与6毫克/千克IV的浓度相当。因此，确定8毫克/千克作为皮下制剂的维持剂量。

在安全性方面，接受曲妥珠单抗SC的患者（队列3、4和5）报告的不良事件少于接受曲妥珠单抗IV的患者（队列1和2），但所有队列中报告不良事件的受试者比例相似。在接受曲妥珠单抗IV的受试者中（队列1和2），最常见的不良事件为头痛、痤疮、肌肉骨骼痛、腹泻、腹痛和输注相关反应，而在接受曲妥珠单抗SC的受试者中，最常见的不良事件为头痛、上呼吸道感染和流感样疾病，这些不良反应均可控可管理。

总而言之，背后原因有二。其一，个体血浆总体积不一样，吸收程度也不一样，所以给药剂量和最终的吸收量不一定呈线性关系。第二，靶向药本身就无需“按公斤体重给药”，因此不同的给药部位和是否需要负荷剂量，都是基于核心治疗目的，并有研究数据支持不同的给药方式。

小结

大分子皮下制剂的的成功研发与上市，无疑是HER2阳性乳腺癌治疗的新里程碑。目前，曲妥珠单抗皮下制剂已经纳入了2024国家医保目录，进一步增加了药物可及性，使患者治疗更为便利、减轻经济负担。此外，全球首个抗HER2双靶皮下复方制剂帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）也于2024年1月2日正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。皮下制剂的的创新将大幅缩短患者的治疗花费时间，使患者的日常生活影响降到更低，有望为中国乳腺癌患者提供更多灵活、便捷的治疗选择。

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参考文献

[1] DAVID I. MACHT.JAMA. 1916;LXVI(12):856-860.
[2] Kenneth Myers. Phlebology . 2019 Jun;34(5) 294-302.
[3] Ilse R Dubbelboer,et al.Eur J Pharm Sci. 2022 Jun 1;173:106181.
[4] Asher Mullard.Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7)491-495.
[5] David S. Collins,et al.Journal of Controlled Release.2020;321,10：475-482.
[6] Jackisch C, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd 2014; 74:343-349
[7] GLOBOCAN database. Accessed August 2020.
[8] http://www.nhc.gov.cn
[9] Shpilberg O,et al.Br J Cancer . 2013 Sep 17;109(6)：1556-61
[10] Jackisch C,et al.Geburtshilfe Frauenheilkd . 2015 Jun;75(6)：566-573.
[11] Tan AR,et al. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1)：85-97.
[12] The Journal of Clinical Pharmacology 53(2):192-201.

责任编辑：肿瘤资讯-kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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