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2024 WCLC 中国之声 | 程颖教授：解读Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗复发ES-SCLC研究进展，展望小细胞肺癌治疗的未来

09月11日

来源：肿瘤资讯

2024世界肺癌大会（WCLC）已于美国当地时间9月7日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。会上，多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要，引起广泛关注，在国际盛会唱响中国好声音。【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享大会入选相关研究进展，展望小细胞肺癌诊治前沿。

专家简介

程颖

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省癌症中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

Q1：恭喜您的研究“Safety and Efficacy of Tifcemalimab Combined with Toripalimab in Refractory Extensive Stage Small Cell Lung Cancer”入选口头报道摘要，请您谈谈这项研究设计的初衷？并请您为我们解读该项研究的主要结果？

近年来创新型抗肿瘤新药研发快速发展，新型免疫靶点药物的开发是目前肿瘤研究的热点。BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子，又称CD272）是调节免疫应答刺激和抑制信号的关键检查点之一，在免疫系统中广泛表达，主要表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞。HVEM（疱疹病毒入侵介质）是BTLA的特异性配体，在肿瘤状态下，BTLA-HVEM通路激活可抑制T淋巴细胞功能，导致肿瘤免疫逃逸，阻断BTLA可以解除BTLA-HVEM 信号通路的免疫抑制作用，逆转免疫细胞耗竭，进而恢复免疫细胞的活性。在肺癌等多种实体瘤和血液肿瘤中存在BTLA-HVEM信号失调，临床前研究也证实了PD-1抑制剂联合BTLA4抑制剂可以发挥协同作用机制，这为抗BTLA单抗的临床开发奠定了理论基础。Tifcemalimab是全球首个进入临床开发阶段（First-in-Class）的BTLA4抑制剂，考虑Tifcemalimab单药治疗抗肿瘤活性有限，因此，我们设计一项I/II期研究首先探索在经过标准治疗失败的肺癌人群中应用特瑞普利单抗联合Tifcemalimab治疗的初步疗效和安全性，该研究于2021年启动，共分为两个队列，队列1纳入既往标准治疗失败的转移或复发性非小细胞肺癌患者，队列2纳入标准治疗失败的难治性ES-SCLC患者，主要终点包括安全性和客观缓解率（ORR）。

2023年ASCO年会我们首次报道了ES-SCLC队列患者的数据，特瑞普利单抗联合Tifcemalimab在复发SCLC患者中显示了非常令人鼓舞的疗效和安全性。今年WCLC更新了研究数据并报道了对生物标记物的探索性分析结果。该研究共纳入43例ES-SCLC患者，既往均接受了至少一线的标准治疗方案，其中14例 (32.56%)患者之前接受过PD-1/PD-L1抑制剂。在40例可评估疗效患者中，ORR为32.6%，疾病控制率（DCR）为51.2%，缓解持续时间（DOR）为5.7个月，中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI 1.4-4.4），中位总生存期（OS）为12.3个月（95%CI 7.8-15.7），在经治SCLC患者中显示了非常具有前景的疗效。在安全性方面，irAEs的发生率为41.9%，≥3级irAEs的发生率为9.3%，没有报告TEAEs导致研究药物停用的情况。对可用肿瘤组织的初步生物标志物分析表明，在PD-L1或HVEM阳性表达的患者中，观察到更高的ORR和DCR，研究将进一步更新生物标志物的分析结果。研究结果证实Tifcemalimab与特瑞普利单抗联合治疗在复发难治性ES-SCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可管理的毒性，值得在SCLC患者中进一步探索这种联合治疗方案的应用。

Q2：请您谈谈当前对于复发难治性广泛期小细胞肺癌，常见的治疗方案有哪些？各自的优势和局限性分别是什么?

免疫联合化疗奠定了广泛SCLC一线治疗的基石地位，虽然初始治疗有效率较高，ORR在60~70%左右，但中位PFS仅有4~6个月左右，绝大多数患者疾病快速复发，而复发后目前仍然缺乏有效的治疗手段。临床上以复发时间距离完成一线化疗的时间来选择后续治疗方案，对于复发时间＞6个月视为铂敏感复发患者，二线治疗可以重复一线化疗方案；对于复发时间≤6个月患者，拓扑替康仍然是指南推荐的首选，但ORR不足20%，OS仅8个月左右，并且血液学毒性显著，限制了其在临床的应用。除拓扑替康外，伊立替康、紫杉类、替莫唑胺等在 SCLC 均显示出一定的抗肿瘤活性，但患者获益仍然十分有限。

近年来，创新型抗肿瘤药物如双特异性抗体、ADC药物、新型化疗药物等在复发SCLC显示了极具前景的疗效，Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3双特异性T细胞接合剂抗体，今年5月FDA加速批准Tarlatamab用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的ES-SCLC患者的适应症，目前Tarlatamab二线治疗SCLC的III期确证性研究正在进行。靶向B7H3的ADC药物治疗复发SCLC的I/II期研究也显示了良好的疗效，目前DS-7300、HS-20093二线治疗SCLC的III期研究均正在进行中。PM8002是一款靶向PD-L1和VEGF的双抗，我们在2023年ESMO报道PM8002联合紫杉醇二线治疗SCLC疗效令人鼓舞，计划开展III期临床研究；此外，新型化疗药物鲁比替丁在II期研究中也显示了较好的初步疗效，确证性III期研究正在进行中，未来这些创新型的抗肿瘤药物将为复发SCLC带来新的希望。

Q3：近年来，您及您所在团队为中国小细胞肺癌的发展做出了非常多突出的贡献。展望我国小细胞肺癌领域未来发展，您认为还有哪些探索方向值得深入挖掘？

近些年SCLC领域获得了突破性进展，中国研究者在SCLC发展中做出了非常重要的贡献。在ES-SCLC领域，国际上两款PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗分别与化疗联合率先实现了历史性突破，我国在这一领域也进行了一系列探索，PD-L1抑制剂阿得贝利单抗获得了与国际研究一致的结果，斯鲁利单抗在全球首次证实PD-1抑制剂联合化疗治疗SCLC带来生存获益，随后替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等研究进一步夯实了PD-1抑制剂在ES-SCLC的重要地位。但是，我么也看到免疫联合化疗仅仅带来2~4个月左右的生存获益，在免疫联合化疗成为广泛期SCLC一线治疗的基石地位后，如何进一步提高疗效是临床研究的重点。我们开展的ETER701研究采用小分子多靶点药物安罗替尼联合PD-L1抑制剂和化疗则让ES-SCLC的生存提升到新的高度，新型抗肿瘤药物如DLL3/CD3双抗、靶向B7H3的 ADC、PD-L1/VEGF等均在一线进行了布局，多项III期临床研究正在进行中；新型的化疗药物鲁比替丁具有免疫调节功能，与免疫治疗联合可以发挥协同作用，鲁比替丁联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗维持治疗ES-SCLC的III期研究正在进行，期待新的治疗策略为广泛期SCLC带来更长的生存。

在局限期SCLC领域，我们领衔的ADRIATIC研究实现了LS-SCLC治疗的里程碑，引领LS-SCLC治疗迈进免疫治疗时代。局限期SCLC更多的免疫治疗模式仍在探索中，从同步放化疗开始介入成为LS-SCLC免疫治疗是另一个研究方向，我们牵头了2项III期研究分别探索免疫联合同步放化疗治疗LS-SCLC的疗效和安全性。一项是阿得贝利单抗联合化疗诱导治疗两个周期，从第二周期治疗结束同步进行胸部放疗治疗LS-SCLC的研究，今年ELCC公布了安全性导入部分的结果显示具有良好的疗效和安全性，目前随机对照部分已经完成入组。另一项研究则是在第1周期斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗后，从第二周期开始同步放疗，之后斯鲁利单抗巩固治疗的随机对照III期研究，目前正在入组中。免疫联合巩固治疗也在如火如荼开展，例如特瑞普利单抗联合BTLA-4抑制剂进行巩固治疗的III期研究正在进行，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼进行巩固治疗的III期研究也正在进行；除此之外，Tarlatamab在局限期SCLC的巩固治疗的III期也正常进行中，未来有望为局限期SCLC带来更多的治愈。

在SCLC生物标记物和精准诊疗领域，随着基于转录组的分子分型的建立以及探索性分析中看到不同亚型潜在的精准治疗可能，SCLC深入的分子机制的探索也在进行中，这些研究将有助于新靶点，疗效预测标志物的发现，推动改善SCLC的预后，改变SCLC治疗模式，彻底改变SCLC治疗的困境。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-JK