肺癌的发病率和死亡率一直是恶性肿瘤之最，随着精准医学时代到来，让肺癌成为慢病不再遥不可及。EGFR是精准医学时代最早被发现和开发的第一个明星靶点，也被戏称为上帝送给东方人的礼物。EGFR突变开启了靶向治疗的先河，让这类患者的生存质量和生存期都有显著的改善。而PD-L1表达为驱动基因阴性的患者打开了一扇门，免疫治疗带来了令人惊艳的长期获益甚至治愈。那这对CP在一起时会碰撞出怎么样的火花…..
当NSCLC患者存在EGFR敏感突变，又有PD-L1高表达，两种治疗方式一起是如虎添翼还是雪上加霜？
这类患者预后更差，生存期更短
一项来自中国台湾的研究显示，在未经治疗的敏感EGFR突变肺腺癌患者中，较高水平的PD-L1表达与对EGFR-TKI治疗的 原发性耐药率较高相关 【1】。
另外，2018年由吴一龙团队开展的一项回顾性研究也得到了类似的结果，同时揭示了这类既携带EGFR敏感突变又有PD-L1高表达的患者生存期更差 【2】。
根据NCCN指南，对于具有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者，特别是EGFR敏感突变的患者，不建议使用PD-1 / PD-L1抑制剂，因为 存在致癌基因时，免疫单药治疗缺乏益处还有可能出现超进展
。
优先靶向治疗，生存获益有限
初治EGFR阳性且PD-L1高表达的患者，靶向获益不明显，且预后较差。
一项研究纳入了85例晚期初治EGFR阳性突变患者并给予奥希替尼治疗，同时检测PD-L1状态。最终研究结果显示
PD-L1高表达影响奥希替尼的临床疗效；另外对于PD-L1≧50%的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者比PD-L1＜50%的患者具有更差的PFS和OS
【3】。
优先免疫单药治疗，基本无法获益
一项II期研究，入组11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为敏感突变（19del、L858R突变），并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。研究发现，
10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者，接受帕博利珠单抗治疗的有效率几乎是0（0/10）
【4】。
另外有案例报道显示，阿替利珠单抗治疗EGFR突变的肺多形性癌出现严重HPD（超进展） 【5】。
对于EGFR阳性、高PD-L1表达的非小细胞肺癌患者一项Meta研究综合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三项试验的结果，最终得到结论，
在EGFR敏感突变阳性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，甚至比不上使用多西他赛的疗效
【6】。
免疫单药联合靶向治疗，毒副作用高
将免疫治疗与EGFR靶向药物组合，并不能产生协同作用，反而诱发了很高的毒副反应。
度伐利尤单抗联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的肺癌患者Ib期临床试验中，客观有效率（ORR）为82%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为9.0个月。然而82%的患者出现3级及以上不良反应，间质性肺炎发生率高达38% 【7】。
帕博利珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性肺癌，尽管治疗有效率为41.7%，但是71.4%的患者有高度肝毒性。
免疫+化疗，免疫+抗血管，免疫+抗血管+化疗
可能筛选出这类患者的最佳治疗模式
CT18研究是免疫联合化疗二线挑战EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的单臂研究。该研究入组40例先前接受EGFR-TKI治疗失败同时未伴有T790M突变或接受奥希替尼治疗失败的EGFR突变患者。接受特瑞普利单抗联合卡铂和培美曲塞治疗，直至疾病进展或不能耐受。研究结果表明ORR为50%，中位PFS为7.0个月（95%CI：4.8个月-10.3个月）。其中PD-L1高表达（≥50%）且EGFR突变的患者的ORR（29.4%）及PFS（5.3月）有获益趋势 【8】。
IMpower 130研究显示，EGFR突变患者，化疗联合免疫治疗可能还不够，IMpower 150研究为EGFR突变患者的免疫治疗打开了新的视野，化疗加免疫治疗联合抗血管生成治疗的有效率是化疗+免疫或者化疗+贝伐的两倍，并改善了EGFR突变患者的PFS，同时还改善OS的趋势 【9】。
综上所述，携带EGFR突变且PD-L1高表达时，靶向治疗获益有限，且预后可能更差，优先免疫治疗、或免疫联合靶向治疗也均因为疗效差、毒副反应高而被停用。
治疗上通常以联合为主，化疗联合免疫、免疫联合抗血管生成药物、免疫加化疗加抗血管生成药物这三种组合。
这些发现提示在临床实践中 该类患者应给予重点识别和特殊治疗，对于此类患者到底能从何种治疗方案中获益，也亟需更多的大型前瞻性临床研究的探索。
参考文献：
【1】Hsu KH, Huang YH, Tseng JS, Chen KC, Ku WH, Su KY, Chen JJW, Chen HW, Yu SL, Yang TY, Chang GC. High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs in treatment naïve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients. Lung Cancer. 2019 Jan;127:37-43. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.11.021. Epub 2018 Nov 20. PMID: 30642549.
【2】Su S, Dong ZY, Xie Z, Yan LX, Li YF, Su J, Liu SY, Yin K, Chen RL, Huang SM, Chen ZH, Yang JJ, Tu HY, Zhou Q, Zhong WZ, Zhang XC, Wu YL. Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation. J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1668-1675. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.016. Epub 2018 Jul 26. PMID: 30056164.
【3】Hsu KH, Tseng JS, Yang TY, Chen KC, Su KY, Yu SL, Chen JJW, Huang YH, Chang GC. PD-L1 strong expressions affect the clinical outcomes of osimertinib in treatment naïve advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients. Sci Rep. 2022 Jun 13;12(1):9753. doi: 10.1038/s41598-022-13102-7. PMID: 35697720; PMCID: PMC9192769.【4】Lisberg A, Cummings A, Goldman JW, Bornazyan K, Reese N, Wang T, Coluzzi P, Ledezma B, Mendenhall M, Hunt J, Wolf B, Jones B, Madrigal J, Horton J, Spiegel M, Carroll J, Gukasyan J, Williams T, Sauer L, Wells C, Hardy A, Linares P, Lim C, Ma L, Adame C, Garon EB. A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):1138-1145. doi: 10.1016/j.jtho.2018.03.035. Epub 2018 Jun 1. PMID: 29874546; PMCID: PMC6063769.
【5】Oguri T, Sasada S, Seki S, Murata S, Tsuchiya Y, Ishioka K, Takahashi S, Seki R, Hirose S, Katayama R, Nakamura M. A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation. Respir Med Case Rep. 2021 Mar 31;33:101405. doi: 10.1016/j.rmcr.2021.101405. PMID: 33868915; PMCID: PMC8042444.
【6】To KKW, Fong W, Cho WCS. Immunotherapy in Treating EGFR-Mutant Lung Cancer: Current Challenges and New Strategies. Front Oncol. 2021 May 25;11:635007. doi: 10.3389/fonc.2021.635007. PMID: 34113560; PMCID: PMC8185359.
【7】Ahn MJ, Cho BC, Ou X, Walding A, Dymond AW, Ren S, Cantarini M, Jänne PA. Osimertinib Plus Durvalumab in Patients With EGFR-Mutated, Advanced NSCLC: A Phase 1b, Open-Label, Multicenter Trial. J Thorac Oncol. 2022 May;17(5):718-723. doi: 10.1016/j.jtho.2022.01.012. Epub 2022 Feb 15. PMID: 35181499.
【8】Zhang J, Zhou C, Zhao Y, Mu X, Zhou J, Bao Z, et al.. A PII Study of Toripalimab, a PD-1 mAb, in Combination With Chemotherapy in EGFR Plus Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies. J Thorac Oncol (2019) 14(10):S292–S. doi: 10.1016/j.jtho.2019.08.587
【9】Nogami N, Barlesi F, Socinski MA, Reck M, Thomas CA, Cappuzzo F, Mok TSK, Finley G, Aerts JG, Orlandi F, Moro-Sibilot D, Jotte RM, Stroyakovskiy D, Villaruz LC, Rodríguez-Abreu D, Wan-Teck Lim D, Merritt D, Coleman S, Lee A, Shankar G, Yu W, Bara I, Nishio M. IMpower150 Final Exploratory Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Key NSCLC Patient Subgroups With EGFR Mutations or Metastases in the Liver or Brain. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):309-323. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.014. Epub 2021 Oct 7. PMID: 34626838.
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