局部进展期直肠癌最初的新辅助治疗以降低局部复发为目标，主要采用放化疗。近年来，随着对器官保留需求的增加，新辅助治疗模式不断发展，通过放化疗、放疗与免疫联合等多种方案，显著提高了肿瘤完全退缩率。随着医学的不断进步，患者对器官保留之外有了更高的追求。
由CSCO和良医汇共同主办的“2024 HOW WE TREAT”极大程度促进了肿瘤医生间的学习、交流、合作，深受医生同道青睐。为此，【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属肿瘤医院章真教授就局部进展期直肠癌治疗模式演变分享个人学术观点，以飨读者。
复旦大学肿瘤医院放疗中心主任
中华医学会放射治疗专委会副主任委员
中国医师协会放射治疗分会副会长
CSCO放射治疗专委会副主任委员
上海医学会放疗专委会主任委员
上海市抗癌协会放疗专委会主任委员
上海市领军人才
NCI直肠癌工作组成员
NRG Non-CRC委员会委员
局部控制为目的——新辅助1.0
章真教授：在药物迅速发展的背景下，整个结直肠癌领域中直肠癌相较于结肠癌拥有更多治疗模式，近年来随着抗肿瘤药物可及性提高，直肠癌治疗模式经历了显著变化。首先，直肠癌新辅助治疗模式是以目标为导向，对于局部进展期直肠癌患者，最初的新辅助治疗是以局部控制为目的，即主要治疗目标为降低局部复发，称之为新辅助1.0模式。
新辅助1.0模式的经典直肠癌术前放疗模式主要有两种，一为短程放疗，多采用5Gy/次，总剂量25Gy/5次，放疗结束后一周内手术；另一种为长程放疗，采用1.8-2Gy/次，总剂量45-50Gy/25次，同期联合5-氟尿嘧啶化疗，放疗结束6-8周手术。两种治疗模式都具备治疗效果，可以降低局部复发率，甚至一部分患者经过新辅助治疗后获得了完全缓解。
随着这一目标的实现，器官保留逐渐成为追求的新目标。同时，降低治疗毒性、提高生存率也成为努力的方向。
器官保留为目的——新辅助2.0
章真教授：直肠癌治疗中，器官保留具有特殊的重要性。随着治疗目标的逐步实现，患者对器官保留的重视度日益增加。根据中国结直肠癌手术登记数据库（CCCD）2022年度报告显示，直肠癌手术行永久性结肠造口的比例由21.1%（2019年）降至15.6%（2021年），国际调查显示也表明患者对器官保留的重视度极高。以保留器官为目的的新辅助治疗模式称之为新辅助2.0模式。
新辅助2.0模式有不同的治疗方案，包括放疗同期联合化疗、放疗序贯化疗，放疗与免疫联合等。从传统的新辅助1.0模式到目前的新辅助2.0模式，可以看出局部进展期直肠癌经过新辅助治疗后，肿瘤完全退缩率不断提高（表1）。全程新辅助治疗（TNT）作为局部进展期直肠癌的新方法，相关研究如RAPIDO、PRODIGE 23和STELLAR等研究均显示了TNT/类TNT治疗效果的改善。
表1. 新辅助治疗联合方案
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项TNT联合长程放疗对比同步放化疗应用于高危局部晚期直肠癌(TNTCRT)的研究结果，结果显示，A组（TNT组）的3年无病生存（DFS）率显著高于B组（CRT组）（76.8% vs 67.9%，HR=0.619，P=0.008）（图1），A组的3年无转移生存（MFS）率同样显著高于B组（81.7% vs 73.5%，HR=0.605，P=0.014）（图2），A、B组的3年总生存（OS）率分别为89.8% vs 88.2%（HR=0.814，P=0.426）（图3），A组中27.51%的患者达到病理学完全缓解（pCR），而B组仅9.84%（P＜0.001）。两组术后30天内严重并发症发生率无显著差异。结果表明长程放疗联合CAPOX的TNT模式与标准新辅助同步放化疗相比，可显著改善具有高危因素的局部晚期直肠癌患者的DFS、MFS和pCR率，且毒副反应可接受。
人们一直对直肠癌患者器官保留策略保持着兴趣，而对长程放疗与短程放疗相对于器官保留策略的疗效尚不清楚。美国的一项回顾性研究显示，对于整个肿瘤学长期结果进行评估，TNT模式无论是在长程还是短程放疗，效果显示出一致性，没有显著差异。然而，从等待观察或器官保留的角度来看，长程放疗略优于短程放疗，其中还涉及入选患者的情况。对于TNT模式中真正进行头对头比较的是来自德国的ACO/ARO/AIO-18.1研究，目前正处于入组阶段。
放疗化疗孰前孰后？——排兵布阵
章真教授：TNT治疗模式涵盖了放疗和化疗，这两种治疗策略的变化是否会对保留器官产生影响？以ACO/ARO/AIO-12研究为例，研究发现，巩固化疗组（放疗在前，化疗在后）的pCR率显著高于诱导化疗组（化疗在前，放疗在后）（25% vs 17%，P＜0.001）；OPRA研究与之类似，也对比了放化疗和化疗的顺序，从长期生存结果来看，两者大致相同。然而，在接受非手术治疗上两者存在显著差异，巩固化疗组的再生率低于诱导化疗组（27% vs 40%）。
就我个人而言，我认为肿瘤再生率确实较高。根据北京大学肿瘤医院武爱文教授研究的数据显示，国内等待观察的再生率约为10%，与我们中心的水平相当。这是否意味着整体的等待时间已经足够长？在这方面，我们可能倾向于采用等待观察策略。我们已经观察到，放疗先行、化疗后行的顺序对于器官保留更为有利，且肿瘤再生率更低。但在选择患者方面，我们后续的研究还需要更多的考量，因为患者的选择至关重要。
免疫治疗在新辅助治疗中的探索
章真教授：随着免疫治疗在其他瘤种治疗中展现出希望，它在新辅助治疗中的应用也日益增多。在今年的ASCO年会上，报告了一项PD-1抑制剂治疗局部晚期dMMR直肠癌患者的持久缓解的研究结果。这项研究对于dMMR的患者来说，是唯一一个显示出100%临床完全缓解（cCR）的研究。相比之下，无论是国内还是国际上的其他研究，cCR率大多在60%-80%之间。此外，该研究中的肿瘤退缩速度也相当快。因此，我们可以首先确认，dMMR患者对免疫治疗是有效的。然而，要验证100% cCR的“神话”，可能还需要扩大样本量。目前，研究者们正在努力扩大全球范围内的样本量以进行进一步的研究。
除了dMMR患者，针对pMMR患者的多项Ⅱ期研究也在探索中。研究结果表明，pCR率与CR率的提高是一致的。无论是短程还是长程治疗都有所提高，而与传统治疗相比，短程治疗似乎效果更为显著。
TORCH研究是我院中心进行的一个短程放疗联合化疗和免疫的TNT模式的研究，为突破MSS型肠癌免疫治疗困局带来新的探索方向。我们考虑到放疗和化疗之间可能存在的相互作用差异，因此设计了免疫治疗的TNT方案，同时兼顾了巩固化疗和诱导化疗两种治疗模式。在研究中，以总CR（pCR+cCR）率作为主要研究终点。总体来看，巩固组（A组）的cCR率高于诱导组（B组），A组和B组的CR率均超过50%，分别为56.5% vs 54.2%（图4）。
UNION研究是一项随机对照、开放、多中心Ⅲ期研究，结果表明，免疫联合短程放疗相较于传统的长程放疗（即1.0版本）有显著的疗效提升，具体来说，CR率达到了39.8%（图5）。陈功教授团队关于长程放疗联合免疫治疗的研究已被《cancer cell》接受并发表。这进一步证明了联合免疫治疗相较于传统治疗方式的确有显著的改善。这为器官保留治疗方案增加了新的选择。
步步为营，砥砺前行——毒性控制
章真教授：在今年的CSCO会议上，结直肠癌诊疗指南也进行了相应的更新。其中，PROSPECT研究是针对低复发风险且肿瘤位置较高的直肠癌患者，旨在探讨是否可以免除放疗。实际上，通过降低治疗强度，特定患者群体能够减少毒性反应。也可以通过技术改进或干预来实现这一目标。
PROSPECT研究是通过降低特定患者的治疗强度，进而减少毒性反应。结果表明，对于这些患者而言，新辅助化疗联合手术方案是可行的。我们也进一步探讨是否可以免除化疗。至于等待观察的患者，由于没有进行手术，意味着降低了治疗强度，这部分患者的生活质量和肠道功能确实得到了改善。
CAO/ARO/AIO-12研究比较了TNT治疗模式与传统放化疗的效果。结果显示，TNT治疗与传统治疗在改善整体生活质量方面效果相似，但TNT治疗在器官保留率方面表现更优。我们中心对接受等待观察的患者进行了毒性反应和生活质量的后续评估，评估内容包括晚期放疗毒性反应和肠道功能等五项功能评估。结果显示，接受等待观察的患者在这些功能方面的表现，与国际上类似研究的报告相比较，实际上更为出色。
BMX-001是一种针对肛管癌的治疗药物，考虑到肛管癌放疗的毒性相对较高，该药物特别设计以减少这种毒性。它具有独特的双重作用：既能够增强对肿瘤细胞的杀伤效果，又能保护正常组织免受损害。在初步研究中，研究者首先观察了BMX-001对正常组织的毒性影响。研究显示，对于肛管癌患者而言，放疗后的毒性反应明显降低。与项目负责人（PI）交流后，他们表示，尽管发现BMX-001在疗效上有所提高，但这一发现仍需谨慎对待。
乘胜追击——延长生存期
章真教授：直肠癌新辅助治疗模式演变，由最初的局部控制到器官保留，随着器官保留的目标实现后，如何活得更好、活得更久已成为患者所追求的目标。PRODIGE 23研究为局部进展期直肠癌mFOLFIRINOX TNT对比术前放化疗疗效7年随访研究，研究以DFS为主要终点。研究者采用新的统计学方法——限制性平均生存时间（RMST）分析，研究结果表明放化疗前进行mFOLFIRINOX诱导化疗提高了局部进展期直肠癌患者的OS，同时提高了患者的生存质量。使用mFOLFIRINOX的TNT方案应该被考虑作为局部进展期直肠癌患者的最佳治疗选择之一。
我们中心的CinClare研究同样采用RMST分析方法，已经观察到新辅助治疗疗效的提升可能为患者带来生存获益。因此，我们的目标正逐步实现。总体而言，从局部进展期直肠癌治疗的演变过程中，我们可以看到治疗的关注点从单纯的局部治疗到了对局部复发的高度关注，从术后治疗转向术前干预。我们不仅关注术前局部控制后的器官保留，还致力于进一步降低毒性并提高生存。接下来的关键在于确保器官功能得到良好保留的基础上，探讨如何实现长期的治疗效果。同时，我们需要确定哪些患者可以从中获益，并对那些未能获益的患者进行更深入地研究。如何精准识别潜在受益者，仍然是一个挑战。
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