乳腺癌的全身系统化治疗策略正逐步发生改变，其中，内分泌治疗和靶向治疗等内科治疗方法不断被强化，而外科治疗领域步入了精准治疗时代，特别是在腋窝淋巴结管理方面｡传统的腋窝淋巴结清扫逐渐被前哨淋巴结活组织检查(SLNB)所替代。SLNB 通过精确检测腋窝淋巴结转移情况，减少了不必要的腋窝清扫，降低了术后并发症如淋巴水肿的风险，显著提高了患者术后的生活质量。本文总结了近年来腋窝淋巴结管理相关的高质量临床研究，证实了SLNB 的安全性和有效性，并针对前哨淋巴结微转移和宏转移的患者，探讨了差异化的治疗策。此外，本文分析了新辅助化疗后腋窝淋巴结管理的现状，并探讨了通过精准评估进一步豁免SLNB 的潜力。腋窝淋巴结管理的精准化是乳腺癌外科治疗的重要进步，可以显著减少术后并发症，也为乳腺癌的个体化治疗提供了有力证据。
林丽,杨英,张毅.精准医学时代乳腺癌腋窝淋巴结的管理[J/ CD].中华乳腺病杂志(电子版),2024,18(4):193⁃198.
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.04.001
乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤[1] 。2022 年中国新发乳腺癌病例为35.72 万例,在女性常见的恶性肿瘤中排名第2， 其死亡率则位居第5[2] 。乳腺癌的诊治工作仍面临许多挑战。乳腺癌外科手术主要分为乳房与腋窝手术2 个部分，腋窝淋巴结(axillary lymph node, ALN) 是乳腺癌局部转移最常见的部位。ALN 转移是影响乳腺癌患者复发和生存的重要因素[3] 。近年来，腋窝管理模式发展迅速，取得了突破性的进展，尤其是前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN) 的发现具有划时代的意义。但是，目前临床对ALN 管理方案仍存在着较大的争议，本文将针对乳腺癌腋窝管理方案的研究进展进行总结。
腋窝管理模式的转变
20 世纪初，Halsted 教授[4] 提出了患侧腋窝淋巴结清扫( axillary lymph node dissection，ALND)。随后，Patey 等[5] 提出了保留胸大肌的术式，发现该新术式并未增加患者的复发率和死亡率。Cabanas等[6] 在阴茎癌领域的探索性研究中引入了前哨淋巴结活组织检查( sentinel lymph node biopsy，SLNB)，并成功验证了SLN 在预测淋巴结转移中的价值。这一发现迅速被引入乳腺癌领域。Krag 等[7] 通过注射放射性核素，首次在乳腺癌患者中确认了SLN的存在。此后，Albertini 等[8] 结合蓝色染料与放射性核素，SLN 的检出率达到了92%。尽管SLNB 的应用前景广阔，但在当时其安全性和有效性仍需通过严格的临床试验加以验证。SLNB185 试验结果表明，在SLN 阴性的情况下，SLNB 能够安全､准确地替代ALND，且2 组患者的复发率､远处转移率及死亡率在长时间随访中均未见显著差异，为SLNB 在临床实践中的广泛应用提供了强有力的证据支持[9] 。
SLN 及ALN 的影像学评估进展
随着医学影像学技术的飞速发展，多种影像手段已广泛应用于SLN 及ALN 的评估，显著提高了诊断的准确度。
超声检查
超声检查以其无创､便捷､经济等优点，在评估SLN 及ALN 状态中发挥着重要作用。Gipponi 等[14]进行了一项前瞻性研究，发现超声评估淋巴结转移的敏感度､特异度和准确度分别为54.3%､100%和85.5%，可以有效评估淋巴结的转移情况。尽管超声检查结果可能依赖于超声医师的经验，存在一定偏差，但转移淋巴结的超声图像具有以下共同特征:偏心性皮质肥厚≥3 mm､淋巴结呈圆形､中央淋巴结门缺失[15]。此外，超声造影技术通过实时观察淋巴结的血液灌注情况，进一步提高了对SLN 及ALN 转移状态的诊断准确性。有研究者将超声造影的淋巴结增强模式分为完全均匀增强､周边及髓质均匀增强､周边和(或)髓质不均匀增强和无增强型，后2 种类型常提示淋巴结转移。该超声造影技术诊断SLN性质的敏感度为90.9%~92.31%，特异度为83.3%~84.21%[16] 。
乳腺MRI乳腺MRI
以其高软组织分辨率和多平面成像能力，成为评估乳腺癌及其淋巴结状态的重要工具。MRI 通过检测淋巴结的非均匀强化和强化缺失等特征，能够准确区分良恶性SLN，其敏感度为84% ~89%，特异度高达90%[16] 。有研究收集了312 例乳腺癌患者的临床病理和影像资料，发现肿瘤最大直径､淋巴结触诊､MRI 检查ALN 状态､乳腺X 线检查ALN 状态以及脉管浸润与SLN 转移相关，构建预测模型的训练组和验证组的受试者操作特征曲线下面积分别为0.908 和0.897，说明结合MRI､乳腺X 线检查及临床病理因素构建的预测模型，能够更全面地评估乳腺癌患者的SLN 转移风险[17] 。Zhu 等[18]通过整合1 038 例患者新辅助治疗前后多模态MRI影像数据及临床资料，利用先进的人工智能机器学习算法，构建了时间动态影像组学模型。该模型在淋巴结转移预测模型上的受试者操作特征曲线下面积高达0.958，表明其具有很高的预测准确性和可靠性，还显著降低了SLNB 的假阴性率。
CT 淋巴造影(CT lympho graphy,CTLG)
虽然CT 检查在乳腺疾病中的应用相对较少，但CTLG 作为一种新兴的影像学技术， 在乳腺癌SLN 检测中展现出独特的优势。CTLG 通过注射造影剂，清晰显示淋巴解剖结构和淋巴引流路径，为术前评估SLN 提供了直观､准确的影像依据。研究发现CTLG 对术前SLN 状态评估的准确度､敏感度和特异度分别为98.0%､97.8% 和98.2%[19] 。尽管CTLG 技术临床应用时间较短，但其发展前景广阔，值得进一步探索和推广。
PET/ CT
PET/ CT 作为一种先进的全身影像学检查手段，实现了对肿瘤及其转移病灶的精准定位和定性。然而，在评估乳腺癌SLN 转移情况方面，PET/ CT 的敏感度和特异度相对较低[20] ，限制了其在该领域的广泛应用。尽管如此，PET/ CT 在评估乳腺癌患者是否存在远处转移方面仍具有不可替代的价值。
精准化的腋窝管理
SLN 阳性的处理
传统SLN 阳性即意味着需行ALND，但研究表明，高达40% ~70%的此类患者在ALND 中并未发现其他ALN 转移，SLN 成为唯一转移灶[6] 。该结果说明并非所有SLN 阳性的患者均需接受ALND。因此，SLN 的转移程度被进一步细化，包括孤立肿瘤细胞(isolated tumor cell,ITC)､微转移和宏转移，ITC和微转移往往预示着较低的ALN 转移风险，而宏转移则表明风险较高。对于ITC 患者的处理，尽管部分研究由于其样本量较小而对其结论有争议[21⁃22] ，但最新的SABCS-GS02-02 研究[23] 通过对全球42 个中心的583 例新辅助化疗后行SLNB 手术的乳腺癌患者进行观察，发现ITC 患者在新辅助化疗后额外发现阳性淋巴结的可能性显著低于微转移和宏转移患者， 且2 组患者的ALN 复发率和任何侵袭性疾病复发率均无显著差异。这一结果挑战了以往对ITC 患者常规行ALND 的做法，表明在特定情况下，ITC 患者或许可以豁免ALND[23] 。
对于SLN 微转移患者的处理，AATRM 048/13/2000 试验[24] 和随后的IBCSG 23-01 试验[25] 均提供了重要证据。前者纳入了247 例伴有SLN 微转移的早期乳腺癌患者( T<3.5 cm，cN0 M0 )，随机分为ALND 组和观察组(不清扫ALN)，中位随访5 年后，2 组的DFS 和OS 差异无统计学意义，提示SLN 微转移的早期乳腺癌患者也可以不清扫ALN。后者样本量更大，随访时间更长，共入组伴SLN 微转移的早期乳腺癌患者934 例， 随机分为观察组和ALND 组，并且不指定是否进行辅助放射治疗，中位随访9.7 年后，研究结果表明SLN 微转移患者不接受ALND 是安全的。基于上述研究结果，2018 年美国NCCN 指南对SLN 微转移患者的治疗策略进行了更新，豁免了这部分患者的ALND[26] 。
传统的观点认为，ALND 是标准治疗方式，但近年来的研究挑战了这一观念。Z0011 试验[27] 是一项具有里程碑意义的研究，探讨了SLN 宏转移患者是否可以豁免ALND。该试验纳入了856 例接受保留乳房手术的临床T1-2 N0 M0 早期乳腺癌患者，这些患者的SLNB 均发现有1 ~2 枚SLN 转移。试验结果显示，在术后全乳放射治疗的基础上，ALND 组和非ALND 组在OS 上差异并无统计学意义。尽管有人基于混杂因素可能影响结果而质疑其结论的准确性，但Z0011 试验的结果仍然对SLN 宏转移患者的腋窝管理方式产生了深远的影响。随后，AMAROS试验[28] 进一步支持了Z0011 试验的结论。该试验将1 425 例SLN 宏转移患者随机分配到腋窝区域放射治疗组和常规ALND 组。结果显示，2 组患者的腋窝ALN 复发率均较低，分别为1.82%和0.93%，且10 年DFS 和OS 差异均无统计学意义。更重要的是，腋窝区域放射治疗组患者的术后淋巴水肿发生率显著低于ALND 组，这进一步证明了对于部分患者而言，豁免ALND 是安全且有益的。基于这些研究结果，ASCO 乳腺癌指南进行了更新，推荐对于1~2 枚SLN 宏转移的患者，若接受保留乳房手术且术后拟行放射治疗，可以豁免ALND[29] 。
尽管如此，对于1~2 枚SLN 阳性患者能否豁免ALND 的问题仍存在着争议。这主要源于Z0011 试验和AMAROS 试验等研究的局限性，包括但不限于非劣效性研究设计的边界设定过于宽泛､样本量有限可能导致的统计学偏倚､淋巴结放射治疗的靶区界定不清､全身治疗方案不明确，以及乳房全切术患者纳入比例较低等。SEMOMAC 研究[30] 深入探讨了这一问题，纳入了2 540 例临床淋巴结阴性､T1~3期且SLN 存在1 ~ 2 枚宏转移的乳腺癌患者，按照1∶1随机分为单纯SLNB 组(1 335 例) 及ALND 组(1 205 例)，中位随访46.8 个月后，2 组的5 年无复发生存率分别为89.7%和88.7%，差异无统计学意义。后续的亚组分析结果发现:无论患者SLN 阳性数量为1 枚还是2 枚，亦或不考虑年龄因素，SLNB与ALND 在复发风险或死亡风险上的差异均无统计学意义。该研究结果为1~2 枚SLN 阳性患者豁免ALND 提供了强有力的循证医学证据， 使得豁免ALND 变得有理可依､有证可循。
综合IBCSG 23-01 试验[25] ､Z0011 试验[27] 及SEMOMAC 研究[30] 的结果，可以明确的一点是，在SLN 微转移和1~2 枚SLN 宏转移的低肿瘤负荷患者中，SLNB 可以作为ALND 的有效替代方案。然而，对于≥3 枚SLN 宏转移的患者，情况则有所不同。尽管研究发现，在接受ALND 的患者中，存在一定比例的非前哨淋巴结(non-SLN)未见癌转移的情况[31] 。但对于这类≥3 枚SLN 宏转移的患者，ALND 仍然是标准术式，因为与仅接受SLNB 的患者相比，接受ALND 的≥3 枚SLN 宏转移患者的乳腺癌特异性生存率更高[32] 。这表明，在SLN 转移负荷较高的情况下，ALND 仍具有重要的临床意义。
SLN 假阴性率是一个备受关注的问题。文献报道术中冰冻病理切片SLN 的假阴性率约为4.9% ~20%，转移灶过小是SLN 冰冻病理切片假阴性率的重要原因[33⁃34] 。由于术中冰冻病理切片需要在有限的时间内完成诊断，当转移病灶尺寸较小时，极易造成漏诊，从而增加了假阴性率。为了尽可能减少这种遗漏，中国早期乳腺癌SLNB 临床实践指南[35]提出了详尽的取材建议，即取垂直淋巴结长轴的最大面，每2 mm 平行取材。这种方法虽能显著降低宏转移的遗漏率，但对于ITC 及微转移的检出仍存在不足。术中冰冻病理切片对SLN 内ITC 和微转移的假阴性率分别高达79.3%和59.8%，明显高于宏转移的3.1%(P<0.001)[36] 。此外，新辅助化疗､SLN 周围脂肪组织等因素均会影响SLN 的假阴性[38] 。为了应对这些挑战，病理检测技术和外科技术均在不断进步。术中角蛋白免疫组织化学染色､一步法核酸扩增等先进病理检测技术的应用，以及双重示踪法和放置乳腺Marker 等外科技术的提升，均有助于提高SLNB 的准确性，从而有望进一步降低假阴性率[39] 。
新辅助化疗后ALN 的处理
新辅助化疗的引入带来了腋窝管理模式的挑战与变革。对于初始临ALN 阴性(cN0) 患者，新辅助化疗后的SLNB 是其腋窝管理的标准术式;对于初始临床ALN 阳性(cN+) 患者，在新辅助化疗后仍为cN+者，ALND 是必要的[40] ;然而，对于初始cN+在新辅助化疗后降至cN0 的患者而言，其腋窝管理方式存在争议，SLNB 的可行性和安全性是争论的热点问题。
SENTINA 试验[41] 是一项前瞻性､多中心研究，其结果显示:在新辅助化疗后从cN1期降至cN0期的乳腺癌患者中，SLNB 的检出率为80.4%，但其假阴性率高达14.2%，明显高于认为的SLNB 假阴性率可接受范围( ≤10%)。ACOSOG Z1071 试验[42] 和SN FNAC 试验[43] 也发现新辅助化疗后SLNB 假阴性率普遍较高。这一现象可能与化疗引起的淋巴引流途径改变有关。化疗药物可能干扰了淋巴系统的正常引流功能，导致部分癌细胞通过非传统的途径转移，从而增加了SLNB 的漏诊风险。较高的假阴性率对新辅助化疗后SLNB 的安全性提出了质疑。
SENTINA 试验的亚组分析发现，采用核素联合亚甲蓝的双重示踪法可以显著提高SLNB 的检出率至87.8%，同时将假阴性率降低至8.6%， 且获得的SLN 数量越多，假阴性率越低，当取得≥2 枚SLN时，假阴性率可降低至4.9%[41] 。ACOSOG Z1071试验[44] 结果也支持采用双重示踪法､获得较多的SLN 数､放置乳腺Marker 并切除标记淋巴结可使假阴性率下降。
对于初始cN+但在新辅助化疗后降至cN0 的乳腺癌患者，其腋窝管理方式尚未形成统一的标准。尽管SLNB 作为替代ALND 的潜在选择，在减少手术创伤和提高患者生活质量方面具有优势，但其肿瘤学安全性问题一直是关注的焦点。当这类患者接受SLNB 且≥ 3 枚SLN 均为阴性时，其淋巴结复发率较低[45] 。SenTa 试验[46] 研究表明，对于初始cN+在新辅助化疗后降至cN0的患者，单纯行SLNB 不影响患者的OS 和DFS。
豁免SLNB 的可能性探索
近年来，机器学习等人工智能技术的引入，为乳腺癌腋窝管理模式的进一步优化提供了有力支持。通过机器学习算法辅助PET/ MRI 成像，可以显著提高对ALN 转移的诊断准确率[47] 。该研究发现，单纯的MRI 成像在放射科医师和机器学习算法辅助下的诊断准确率均为87.5%，而结合了PET 信息的PET/ MRI 成像则进一步将诊断准确率提升至89.3%和91.2%。这意味着通过先进的影像学技术和人工智能的辅助，我们可以更准确地评估ALN 的转移情况，从而为豁免SLNB 提供更加可靠的依据。更重要的是，该研究还指出，通过调整阈值和运用随机森林等机器学习算法，可以进一步提高诊断的敏感度，使68.2%的乳腺癌患者能够豁免SLNB[47] 。
尽管SLNB 较ALND 在减少术后淋巴水肿等并发症方面具有显著优势，但仍有研究报道SLNB 术后淋巴水肿和患侧上肢麻木的发生率分别为7.0%和8.7%[48] 。因此，豁免SLNB 可以进一步减少患者术后并发症的发生，提高生活质量。SOUND 试验[49] 是一项国际､多中心､前瞻性､随机对照的非劣效临床研究，旨在评估对于原发肿瘤直径≤2 cm､术前腋窝超声检查阴性的早期乳腺癌患者，省略腋窝手术(即豁免SLNB) 与SLNB 的效果差异。该试验入组了1 463 例患者，中位随访5.7 年，结果显示:2 组患者的无远处转移生存期､DFS､OS､ALN 转移率和远处转移率比较，差异均无统计学意义。因此，该研究认为对于肿瘤较小且超声检查ALN 阴性的特定条件乳腺癌患者， 省略腋窝手术并不劣于SLNB。豁免SLNB 是精准化治疗时代的研究热点问题，其肿瘤学安全性仍需进一步验证。未来，包括BOOG 2013-08 试验[50] 在内的更多相关研究结果的公布，将为这一领域提供更多的循证医学证据。
结语
乳腺癌腋窝管理近年来出现显著变革，趋向于降阶梯处理。在精准治疗的背景下，全面评估影像学检查和肿瘤学特征，制定个性化治疗策略和判断预后至关重要。SLNB 能够大量减少术后并发症，提升患者生活质量。随着SLN 研究深入，微转移和宏转移的处置方案更为精细。对于新辅助化疗后cN+降至cN0的患者，SLNB 的可行性和安全性仍是研究热点。未来，利用先进影像学和机器学习算法将进一步提高SLNB 的准确性和安全性。高循证级别的临床研究将提升ALN 管理的精准化，为乳腺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。
苏公网安备 32059002004080号
