胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一，胃癌的预后较差且发病率高，中国每年报告的胃癌病例数占全球总病例数的45%以上，死亡率占50%以上[1]。针对初始不可切除的Ⅳ期胃癌患者，经过有效术前治疗后实施以R0切除为目的的手术切除，称之为转化治疗。越来越多的研究表明以R0切除为目的的转化治疗的应用可以提高患者生存[2]。随着多项Ⅲ期临床研究数据的发布，免疫治疗联合化疗已经成为晚期胃癌一线患者的标准治疗方案，免疫治疗联合化疗对晚期胃癌的客观缓解率的提高为转化治疗带来新希望，现分享一例替雷利珠单抗联合化疗转化治疗的胃癌病例。
患者基本情况及入院检查
◆ 男，62岁。患者缘于3月前无明显诱因出现上腹部不适。
◆ 外院胃镜示：胃窦溃疡型肿物，黏膜充血，表面凹凸不平，易出血。病理示：腺癌（中分化）。
◆ 腹部增强CT示：胃体、窦部胃壁增厚，最厚处约1.7cm，明显不均匀强化，不除外肿瘤性病变，建议结合内镜检查。肝门区、胃小网膜囊、部分肠系膜间隙内、腹膜后多发淋巴结影，较大者大小为3.7cm*3.4cm，部分考虑转移可能性大。
◆ PET-CT提示：胃窦胃壁明显增厚伴糖代谢增高，最大SUV值为15.92，考虑为胃恶性肿瘤；灶周，网膜囊，肝胃间隙、肝门区、腹膜后腹主动脉旁及腔静脉旁见数枚伴糖代谢增高的肿大淋巴结，较大者大小为39.4mm*32.5mm，最大SUV为15.16，考虑多发淋巴结转移。
经MDT团队评估后，认为患者存在腹膜后腹主动脉旁，腔静脉旁，肝门区等多发淋巴结转移，考虑为临床Ⅳ期。目前无法直接手术，建议行系统治疗后再定期复查，评估，全程MDT随访、管理。
转化治疗
6个周期的治疗方案：替雷利珠单抗200mg i.v.gtt d1+替吉奥60mg/m2 p.o.bid.d1-14 +奥沙利铂170mg/m2 i.v.gtt d1
基线（2023-05-30）：
治疗前CT检查：胃体、窦部胃壁增厚，最厚处约1.7cm，增强扫描明显不均匀强化，不除外肿瘤性病变，建议结合内镜检查。肝门区、胃小网膜囊、部分肠系膜间隙内、腹膜后多发淋巴结影，较大者大小为3.7cm*3.4cm，部分考虑转移可能性大。盆腔少量积液。
第一次复查（2023-09-04）
治疗三程后，CT提示胃癌治疗后，胃体部、胃窦部增厚较前减轻；盆腔积液消失；腹腔内部分淋巴结较前减小，较大者大小约1.8cm*2.2cm。
疗效评估为部分缓解（Partial Response, PR）。
第二次复查（2023-11-17）
治疗六程后，CT提示与2023-09-04比较，余未见明显变化。
疗效评估为疾病稳定（Stable Disease, SD）。
患者经免疫联合常规化疗方案转化治疗，总体疗效评估为部分缓解（Partial Response, PR）。病灶明显缩小，多发转移淋巴结明显减小，可行根治性手术切除，于2024-01-06在全麻下行胃癌根治术、D2淋巴结清扫术、行毕Ⅱ式吻合、Braun吻合。
◆ 术后病理：（胃肿物）治疗后标本；中分化腺癌（Lauren分型：肠型）；侵及胃壁全层达外膜下；癌组织伴坏死、间质纤维化、炎细胞浸润、部分癌细胞退变，符合治疗后改变；脉管及神经未见累及；两切端及网膜未见癌；淋巴结未见转移，其中大弯（0/3）小弯（0/15），分送第8组淋巴结（0/1），部分淋巴结内见纤维化及泡沫细胞聚集，符合治疗后改变，其中一枚淋巴结内见肉芽肿性炎症伴坏死。
◆ 免疫组化：Her-2(2+); P53(-); Ki-67(90%+); MLH1(+); MSH2(+); MSH6(+); PMS2(+); Claudin-18.2(-)。
◆ 术后分期：ypT3N0Mx。
◆ 患者随访：患者术后于2024.07.15返院复查，CT未见肿瘤复发征象。
本期特邀专家——季福建 教授
医学博士，博士研究生导师，主任医师，副教授
吉林大学白求恩第三医院胃肠结直肠外科三病区主任
主要研究方向：消化系统肿瘤的诊断及治疗，胃肠道肿瘤的多学科综合诊疗（MDT）及胃肠道间质瘤的综合治疗
擅长胃癌、结肠癌、直肠癌、低位直肠癌、腹股沟疝的微创外科治疗和胃肠间质瘤（GIST）的综合治疗。
主要社会兼职：
中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会--中青年委员
中国医师协会外科医师分会上消化道外科专科医师委员会--青年委员会
中国抗癌协会胃癌专业委员会第二届青年委员会--委员
吉林省中医药学会首届伤口管理专业委员会--副主任委员
吉林省老年学学会第一届老年普通外科专业委员会--副主任委员
长春市医学会肠内肠外专科委员会--副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届委员会中西医结合诊疗专委会（学组）--委员
吉林省中西医结合学会第三届外科专业委员会--常务委员
吉林省医师协会第二届普外科医师分会青年委员会--委员
中国人体健康科技促进会第二届胃肠肿瘤专业委员会--委员
本期特邀专家——刘 彤 教授
工作经历
2019.9至今 吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠外科 | 主治医师
2018.9—2019.9吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠外科 | 住院医师
主持省部级项目1项：
《PCAF非p53依赖性调控p21表达 影响结直肠癌对5-氟尿嘧啶敏感性机制的研究》
参与国家自然科学基金项目1项：
《精准、双靶向胃癌线粒体NitDOX/GMBP1纳米探针构 建及其多向协同抗MDR作用研究》
参与省部级项目4项：
《潜在可切除胃癌患者免疫治疗的合理应用》
《消化间期胃动素受体介导的选择性舒张胃动脉受体后信号转导机制研究》
《狗胃动脉壁胃动素受体的特异性分布及胃动素选择性舒张胃动脉的生理机制》
《PRM1-ELISA试剂盒研发及用于胃肠肿瘤诊断的价值研究》
专家点评
在全球范围内，胃癌是第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡率的第四大原因[3]。晚期胃癌是胃癌治疗中的难点，5年生存率不足10%。随着对胃癌发生发展以及生物学行为的不断认识，化学药物、免疫药物及分子靶向药物的丰富，胃癌的治疗理念和策略发生深刻改变。胃癌的转化治疗越来越被重视，转化治疗是指因手术技术和/或肿瘤学原因而无法切除或临界可切除的肿瘤，经过积极有效的化疗等综合治疗，使胃原发病灶缩小到较低阶段，而转移病灶得到有效控制，实现R0切除，提高远期生存率[4]。胃癌转化治疗的核心在于综合应用术前放化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段，使肿瘤达到可切除，从而进一步延长患者的生存期。在免疫抑制剂问世之前，胃癌的转化治疗已经得到普遍认可，但化疗时代药物治疗的有效率相对较低且有效维持时间相对较短，患者转化成功率低。近两年，多项大型临床研究均证实一线免疫治疗联合化疗可显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率，并改善患者生存。对于初始不可切除晚期胃癌，在免疫联合治疗有效基础上，经MDT讨论可达到R0切除时，行手术治疗有望进一步延长患者生存时间[5]。替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，是经Fc段改造的PD-1抗体，去除与巨噬细胞表面FcγR结合能力，不介导免疫细胞交联，最大程度避免ADCP效应，避免T细胞消耗，理论上增强其抗肿瘤活性[6]。RATIONALE-305研究是一项全球多中心Ⅲ期随机对照临床研究，验证了替雷利珠单抗联合化疗在晚期胃癌中的疗效及安全性，近期发表在《The BMJ》杂志[7]。结果显示，在ITT人群中，相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的中位OS，由12.9个月提升至15.0个月（HR=0.80，95% CI，0.70-0.92，p=0.001）。此外，PD-L1 TAP≥5%人群的结果也同样惊艳，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS达到17.2个月，显著优于安慰剂联合化疗组的12.6个月（HR=0.74, 95% CI，0.59-0.94）。ITT人群和PD-L1阳性人群的2年OS率分别达到33%和38%。尤其值得注意的是，RATIONALE-305研究在分层因素这一级别证实了免疫治疗在腹膜转移人群中，与全人群的获益一致，为这类临床中占比达到40%~50%患者的治疗，提供了高级别的医学证据指导。国家药监局已批准替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线治疗适应症。
根治性的手术切除仍是胃癌治疗的核心，也是患者长期生存的关键。该患者肝门区、胃小网膜囊、部分肠系膜间隙内、腹膜后多发淋巴结转移，初始无法达到R0切除。通过替雷利珠单抗免疫治疗联合奥沙利铂、替吉奥化疗方案后，病灶明显缩小，获得了较好的转化治疗疗效，最终完整了根治性切除。
伴随着免疫检查点抑制剂的加入，转化治疗潜在获益人群的筛选与判别显得尤为重要，以本例病人为代表的存在融合成团块状的N2期淋巴结转移或腹主动脉旁淋巴结转移的患者群是转化治疗的重点人群之一。经过合理的综合治疗可以给患者带来明显的生存获益。对于晚期胃癌转化患者，如何精确的把控转化治疗的周期长短，避免耐药现象的产生或患者营养状态严重下降，抑或是因治疗时间不足尚未达到转化治疗的理想状态，既能避免增加患者不必要的毒副作用暴露，又能不延误患者的手术时机是目前胃癌转化治疗的一大挑战与难点。
总体来看，以免疫治疗为核心的胃癌转化治疗还需继续深入探索，由于胃癌的强异质性，对免疫治疗的反应存在较大的个体差异，应结合多种类型检查，确定能准确反映免疫治疗效果的标志物，进一步提高患者的长期预后。
[1] 1F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68: 394–424, 10.3322/caac.21492.
[2] WANG X Z, ZENG Z Y, YE X, et al. Interpretation of the development of neoadjuvant therapy for gastric cancer based on the vicissitudes of the NCCN guidelines. World Journal of Gastrointestinal Oncology, 2020, 12(1): 37-53.
[3] hrift AP, Wenker TN, El-Serag HB (2023) Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol 20(5):338–349.
[4] Yang H, Ji K, Ji J. Current status and perspectives of conversion therapy for advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res 2022;34:109–114.
[5] GALLUZZI L,HUMEAU J,BUQUÉA,et al. Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors[J]. Nat Rev Clin Oncol,2020,17(12):725-741..
[6] Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).
[7] BMJ. 2024 May 28;385:e078876
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下期预告
一例食管胃结合部腺癌患者围术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
往期回顾：
【GC Case Pilot】转“胃”为安——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合SOX治疗后成功转化达到病理完全缓解
【GC Case Pilot】救难“介胃”，白鱼“入”舟——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合介入后达到完全缓解并长期获益
【GC Case Pilot】转移性胃肝样腺癌患者转化成功，DFS超过2年
【GC Case Pilot】新辅助免疫治疗助力局部晚期胃癌患者无进展生存近四年
【GC Case Pilot】“胃”来可期：一例HER2阳性胃癌患者围术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
【GC Case Pilot】替雷利珠单抗联合化疗为晚期多发转移胃癌带来持久获益：持续PR至今，PFS已超17个月
【GC Case Pilot】一例胃癌肝转移患者经替雷利珠单抗联合化疗方案后获得手术机会并获得长期生存
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