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赵海燕教授带您一表概览：结直肠癌免疫治疗反应预测因素

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管基于KRAS、NRAS和BRAF突变的靶向疗法提高了其生存率，但针对CRC的个性化治疗策略仍然有限。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法已在多种癌症中显示出疗效，但在CRC治疗中，其仅对占比很少的具有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者有效。近期研究表明CRC并非免疫学惰性，而在dMMR/MSI之外识别精确的生物标志物对于扩大免疫治疗获益至关重要。

下表基于结直肠癌领域的重要研究进展，系统阐述了包括肿瘤微环境、基因组标志物和肠道微生物群的重要生物标志物^[1]，以期助力精确选择可能从免疫治疗中受益的患者。【肿瘤资讯】特邀内蒙古医科大学附属医院的赵海燕教授针对该内容分享学术观点与经验。

表探索CRC患者免疫检查点阻断治疗反应预测因素的主要研究

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注：缩写：dMMR：错配修复缺陷；IS：免疫评分；MSI：微卫星不稳定性；pMMR：完整错配修复蛋白；SGB：物种基因组箱；TILs：肿瘤浸润淋巴细胞；TMB：肿瘤突变负荷TME：肿瘤微环境

赵海燕

副主任医师，副教授，硕士研究生导师

内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，内蒙古抗癌协会化疗专业委员会秘书，主持CSCO课题1项，省级课题1项，厅级课题4项。发表SCI及核心期刊10余篇。

专家点评

赵海燕教授：既往CRC主要根据分期选择治疗模式，早期患者以手术治疗为主，晚期患者以全身治疗为主。KEYNOTE-177研究首次在大型Ⅲ期临床研究中证实，免疫检查点抑制剂一线治疗MSI-H/dMMR转移性CRC患者的疗效和安全性明显优于既往标准治疗。这一优异的结果提示免疫治疗是存在优势人群的，而基于生物标志物筛选优势人群至关重要。结直肠癌免疫治疗反应预测因素主要包括：TME、基因组改变以及肠道微生物。

TME目前研究较多的主要包括PD-L1、TILs，以及IS。PD-L1表达在多种实体瘤被证实与ICB治疗疗效相关，也是目前应用最广的ICB治疗疗效预测因子，但目前在结直肠癌中缺乏III期临床研究验证，且其临床应用有一定的限制性，究其原因主要与以下方面相关：1.PD-L1表达检测试剂存在一定的一致性和敏感性差异；2.不同肿瘤病变或同一肿瘤内部PD-L1表达的异质性；3.PD-L1表达可能有动态变化，与TME会相互作用。目前大多临床试验检测TILs总体，这使得检测更简单容易执行，但是不同的肿瘤类型和不同的患者之间存在TILs显著的异质性，组成亦不同，笼统的检测TILs可能无法充分了解pMMR/MSS型CRC患者TME的免疫原性。IS的重要性越来越受到重视，ESMO指南以及NCCN指南已推荐IS可联合TNM分期用于改善早期结肠癌患者的预后，但是目前其与ICB治疗的相关性仍缺乏大型III期临床试验验证，且其因需要评估肿瘤中心和边缘淋巴细胞，使其在转移性结直肠癌中应用受限。

基因组改变主要介绍了MSI-H/dMMR、TMB、POLE突变、BRAF突变。MSI-H/dMMR作为一个预测ICB治疗的生物标志物，在不同癌症组织学中表现良好，可能是因为这种分子表型是ICI反应的机制性驱动因素。基于KEYNOTE-164和KEYNOTE-158临床试验的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人实体肿瘤的治疗。且在晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者中，帕博利珠单抗组较化疗组无进展生存（PFS）延长约1倍，尽管由于化疗组有60%的患者交叉接受免疫治疗，但是免疫治疗组3年总生存（OS）率仍然达到了61%，而化疗组仅为50%，取得了非常大的临床获益，提示了MSI-H/dMMR可以作为晚期结直肠癌ICB治疗疗效预测因素。但是晚期结直肠癌患者MSI-H患者仅占约5%，需要我们寻找更广泛适用的生物标志物。TMB被用作肿瘤免疫原性的代理指标，反映了肿瘤细胞中突变的数量，这些突变可能产生新抗原，从而激发免疫反应。TMB作为伴随诊断生物标志物，于2020年被FDA批准，用于指导帕博利珠单抗的使用，这是基于KEYNOTE-158临床试验的结果。但是TMB与免疫治疗反应取决于多种因素，包括肿瘤新抗原的呈递、免疫系统对这些新抗原的认识，以及宿主产生抗原特异性反应的能力。同样TMB检测也存在不同测序平台和机构之间的标准化问题。

肠道微生物在ICB治疗过程的预测作用也越来越受到重视，Atezo-TRIBE研究，即晚期结直肠癌患者接受化疗联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗/安慰剂治疗，收集粪便样本并进行全基因组测序以研究SGB，以确定区分ICB应答者和无应答者预测因素。研究证实，在pMMR（N = 148）患者中，作为免疫原性SGBs的毛螺菌科在治疗有反应的患者中过量存在，韦荣氏球菌科与较差的预后相关。肠道微生物由于其取材方便，其作为ICB治疗的生物标记物，最大优势在于可反应肿瘤生物标志物的动态性，因为即使理想情况下生物标志物仅能够代表特定时间点的整个肿瘤区域，但这些生物标志物是可诱导的，并且随时间动态变化，单一样本的“快照”可能无法很好地代表时间上的变化。

尽管不同的研究在证实不同的生物标志物在ICB治疗中的预测作用，但是单一的生物预测指标尚不能准确的预测ICB的疗效。因此，从“一种生物标志物一治疗”范式过渡到多标志物方法是必要的，从静态生物标志物过渡到动态生物标志物也是必要的。

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责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

08月08日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

免疫治疗，在结直肠癌中，仅对占比很少的具有dMMR或MSI-H的患者有效

08月08日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

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