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耐药或因TKI诱导免疫抑制肿瘤微环境引起，改善肿瘤免疫微环境有望克服TKI耐药

08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）近年来极大的改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床结局。然而获得性耐药不可避免，且目前尚无有效临床解决办法。肿瘤微环境（TME）越来越被认为在影响包括 NSCLC 治疗在内的肿瘤治疗结果方面起着关键作用。然而，目前尚不清楚靶向治疗期间是否存在TME变化，更不清楚它是否影响TKI药物疗效。为探索TKI治疗中TME的动态变化及其与获得性耐药的相关性，来自陆军军医大学何勇教授研究团队于2024年6月在J Immunother Cancer杂志（IF= 10.3）发表了题为“Understanding the dynamics of TKI-induced changes in the tumor immune microenvironment for improved therapeutic effect”的研究文章^[1]，揭示了TME动态变化与TKI耐药的密切关系，并发现有望通过重塑肿瘤免疫激活微环境延缓TKI药物耐药。【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军陆军特色医学中心何勇教授解读相关研究结果。

研究解读

EGFR-TKI和ALK-TKI改善了晚期NSCLC患者临床结局。然而，尽管TKIs初期疗效显著，但其长期效果常受到耐药性影响。与TKIs高反应率、较短有效持续时间的反应模式不同，免疫检查点抑制剂（ICIs）的总体反应率相对较低，但疗效更为持久。ICIs的长久疗效源于其对TME的深刻影响，重新激活了免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力，并产生了持续的免疫监视。与EGFR-TKIs相比，ALK-TKIs具有更高的病理缓解率与更长的无进展生存期（PFS）。探索二者对TME的不同影响，有望揭示其耐药性出现的机制。该研究首先发现ALK-TKI相较EGFR-TKI对肿瘤免疫微环境的影响更为积极。相对于EGFR-TKI，ALK-TKI处理出现免疫抑制性肿瘤微环境特征需要更长的时间。这或许解释了ALK-TKI与EGFR-TKI比较有更长的PFS及更高的病理学缓解率的原因。

EGFR-TKI耐药的患者中，CD8表达减少，M2巨噬细胞（CD68+和CD206+巨噬细胞）增加，即在TKI耐药的NSCLC组织中存在免疫抑制状态（图1）。其次，在使用TKIs治疗后TME会发生动态变化，即TKIs在短期治疗后会改善TME并发挥抗肿瘤免疫反应；随着使用时间的延长，长期TKI治疗则诱导形成抑制性TME并产生耐药。其机制主要是由于长期TKI治疗诱导M2巨噬细胞的极化来削弱抗肿瘤免疫效应，并且诱导肿瘤中LAMC2蛋白过表达形成免疫屏障导致T细胞浸润减少，从而诱导TME向免疫抑制状态转变。因此，该研究证实TKI应用的早期阶段通过免疫激活有助于其治疗效果，而TKI长期应用则导致免疫抑制肿瘤免疫微环境的出现从而出现获得性耐药。这项研究为TKI导致耐药的分子机制提供了新的见解。基于以上发现，该研究认为改善肿瘤免疫微环境应该是一种有效的延缓或克服耐药的策略。因此，本研究进一步通过多种药物筛选发现，阿司匹林作为一种广泛使用的非甾体类抗炎药，具有抑制肿瘤中免疫屏障蛋白LAMC2和PD-L1蛋白表达，并且可增强杀伤性T淋巴细胞浸润和活化等激活肿瘤免疫微环境的作用，并在临床病例样本中得到证实（图2）。

图片4.png 图一

图片5.png 图二

该研究揭示了与非小细胞肺癌靶向治疗与肿瘤免疫微环境的密切关系，并可能提供对TKI相关复杂临床现象的可能解释:为什么靶向治疗的早期治疗反应良好，但持续时间不长？为什么肿瘤在接受靶向治疗后，其消退率往往与突变丰度无线性关系？为什么ALK-TKI在治疗疗效方面比EGFR-TKI更具优势？为什么TKI耐药后免疫治疗的有效性低等复杂临床现象可能都与TKI介导免疫抑制微环境形成有关。通过为这些复杂临床现象提供统一的理论解释，该研究显著增强了大家对非小细胞肺癌治疗和耐药机制的理解，并为制定更好的长期联合治疗策略提供帮助，具有重要的临床意义。

目前，大多数研究都集中在研究TKIs对癌症细胞本身的影响，如细胞存活、靶基因突变和旁路活化等。虽然这方面的研究无疑是重要和必要的。但本研究证明了肿瘤免疫微环境的调节与癌症靶向治疗的结果之间的密切关系，这或许为我们解释很多不明原因的耐药提供了一种新的理解。如果我们将患者（宿主）和癌症作为一个整体来考虑，就应该注意这个方向。我们现在多使用免疫缺陷模型进行TKI的相关研究，在我们未来的研究中应使用具有完整免疫系统的模型，这样可能会得到更全面、更重要和更有意义的信息，对TKI耐药才有更深刻的理解，以此指导我们合理地设计应对策略以提高靶向治疗的长期疗效。通往这个方向的道路可能很长，但解决TKI耐药的新大门已经缓缓打开……

该研究得到The Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC) 主编Michael Lotze博士的高度认可，被选择作为7月亮点研究在JITC官网首页展示。JITC作为1984年成立的癌症免疫治疗学会(SITC)的会刊，拥有众多的全球肿瘤研究专家。目前JITC已向全球6000余名会员推送该研究成果。

何勇

主任医师、教授，博士研究生导师

陆军特色医学中心(大坪医院)
呼吸与危重症医学科主任，主任医师、教授，博士研究生导师，美国MD Anderson癌症中心访问学者。
重庆市学术技术带头人，陆军军医大学“教学明星”、优秀研究生导师、科技工作先进个人。担任中国医师协会呼吸医师分会委员、中华医学会呼吸医师分会肺癌学组委员、重庆市医学会呼吸分会副主任委员等学术任职，中国呼吸领域、肺癌领域高学术影响力学者，多个指南、专家共识编写专家。获评全国优秀呼吸医师、重庆市优秀呼吸医师、重庆市民心医师和金口碑医师等。擅长肺癌、气胸、慢性阻塞性肺疾病的诊治。熟悉肺部疾病的外科和内科治疗，擅于运用多学科诊治的思维为患者合理制定个体化诊疗方案。尤其对肺小结节良恶性判断及处置；肺癌的围手术期治疗、靶向治疗、免疫治疗，耐药处置和全程管理有深厚的造诣，在肺癌精准治疗领域和患者群中享有声誉。
主要研究方向是肺癌的基础和临床研究。主持7项国家自然科学基金在内的多项科研课题，作为第一作者或通讯作者在Journal of Thoracic Oncology、Clinical Cancer Research 、Chest等国际权威期刊发表SCI论文60余篇，单篇最高影响因子15.6，总影响因子280。重庆市科技进步二等奖1项，获国家发明专利6项。

韩睿

博士副主任医师

陆军特色医学中心苗圃人才
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组青年协作组委员
海峡两岸医药卫生交流协会肺癌学组委员
北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸分会重庆组委员
重庆肺癌防治联盟青委委员
以第一或通讯作者在《Clinical Cancer Research》等SCI杂志发表论著10余篇
主持并参与国家自然科学基金6项，主持重庆市自然科学基金等省部级课题2项
重庆市科技进步二等奖1项（排名第4），参编专著1部

卢从华

高级实验师

以第一作者在《The Journal for ImmunoTherapy of Cancer》、《Cancer letters 》等SCI杂志发表论著10篇
参与多项国家以及重庆市自然科学基金
重庆市科技进步奖二等奖一项（排名第七）

参考文献

[1] Lu C， Gao Z， Wu D， et al. Understanding the dynamics of TKI-induced changes in the tumor immune microenvironment for improved therapeutic effect. J Immunother Cancer. 2024；12(6):e009165. Published 2024 Jun 21. doi:10.1136/jitc-2024-009165

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

尽管TKI疗效比较显著，但其长期效果常受到耐药性影响

08月07日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

肿瘤微环境（TME）越来越被认为在影响包括 NSCLC 治疗在内的肿瘤治疗结果方面起着关键作用

08月07日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

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