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放疗控制寡进展：在标准治疗的基础上对寡进展性肺或乳癌进行立体定向放疗的预后意义

2024年08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

大多数转移性肿瘤患者最终都会对系统治疗产生耐药，其中部分患者的病情进展范围有限（即寡进展）。放疗是一种有效地局部治疗模式，然而，在标准治疗的基础上对寡进展肺或乳癌进行立体定向放疗的预后意义尚存争议。为了探索立体定向放疗是否能改善寡进展肺或乳癌患者预后，美国学者开展了一项开放标签、随机对照2期研究，研究成果已于2024年1月发表于Lancet杂志（影响因子：168.9），本文对此进行解读和分享，希望有助于临床医生的治疗决策。

背景

转移性肿瘤的治疗手段通常以系统治疗为主，局部治疗主要用于缓解症状。寡转移的概念介于局限期肿瘤和广泛转移瘤之间，以转移部位较少为特征。虽然在传统上，局部治疗，如手术、放疗和射频消融，一直被用于治疗寡转移性结直肠癌和其他癌症，但它们的临床疗效和接受度各不相同。

几项前瞻性随机临床试验表明，在寡转移性肺癌患者中，消融性放射治疗可以提高患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在SABR-COMET研究中，转移灶数目≤5的任意类型恶性肿瘤患者被随机分配到所有转移灶接受立体定向消融性放射治疗联合标准系统治疗和仅接受标准系统治疗组。结果表明，在加入消融性放射治疗后，OS提高了22个月。类似地，一项针对寡转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期随机试验表明，联合局部巩固治疗（即手术或放疗）相较于仅接受系统治疗可延长患者PFS和OS。

尽管消融性放射治疗在治疗寡转移瘤方面展示出一定潜力，但其对肿瘤广泛进展或广泛转移性肿瘤的控制效果仍不明确，系统性治疗仍然是转移性肿瘤患者的主要治疗手段。然而，随着时间的推移，肿瘤通常会不可避免地对系统治疗产生耐药性。肿瘤患者在系统治疗后进展主要有两种模式，即全身性进展和寡进展。全身性进展主要表现为耐药的肿瘤在全身广泛增长，通常伴随着新转移灶的出现。相比之下，寡进展的特点是少数转移灶的局部进展，而肿瘤在全身其他区域保持稳定。寡进展在机制上被认为源于克隆异质性和肿瘤的演变，出现寡进展的病灶是由其他转移部位基本不存在的耐药克隆所驱动的。然而，寡进展并没有一个被普遍认可的定义，大多数研究使用三到五个转移灶进展作为寡进展病灶数目的截断值或寡进展的定义。

目前尚无探索局部消融性放射治疗对寡进展肿瘤患者临床意义的随机对照试验，考虑到前述消融性放射治疗在寡转移性肿瘤中的成功，本文研究者希望探索消融性放射治疗用于转移性肿瘤系统治疗后寡进展患者的价值。因此，研究者开展了一项随机对照、前瞻性2期研究，旨在评估立体定向放射治疗（SBRT）形式的消融性放射治疗对转移性肿瘤寡进展的作用，本研究聚焦于两种最常见的实体肿瘤——乳腺癌和NSCLC。此外，本研究还探索了细胞游离DNA（cfDNA）在治疗过程中的动态变化及其与疗效或预后的相关性。

结果

2019年1月1日至2021年7月31日，来自7个中心的107例患者接受研究筛选，其中1例患者最终撤回了知情同意并取消入组。在106例患者中，51例被随机分配到标准治疗组，55例被分配到SBRT组。4例NSCLC患者（每组2例）在完成研究预设的随访之前退出了本研究。标准治疗组中的1例乳腺癌患者也在完成随访之前退出了本研究并接受研究方案外的放疗。上述患者被纳入意向治疗分析集，并在退出研究时评估为病情稳定者。

59例NSCLC患者中47例（80%）患者既往接受过免疫治疗（标准治疗组28例中23例[82%]，SBRT组31例中24例[77%]），而47例乳腺癌患者中只有10例（21%）患者既往接受过免疫治疗（表1）。与NSCLC患者相比，寡进展性乳腺癌患者从诊断转移性肿瘤到纳入本研究的间隔时间更长（29个月 vs 18个月；p=0.0009）。大多数患者表现为一个以上的寡进展性病灶，近一半的患者有五个以上的转移性病灶，包括寡进展性和稳定性病灶（表1）。16例（34%）乳腺癌患者为三阴性乳腺癌。51例（86%）NSCLC患者没有可靶向的驱动程序变异。在基线时，47例乳腺癌患者中有12例（26%）和59例NSCLC患者中有9例（15%）患者存在脑转移。SBRT组患者共对111个靶病灶（即寡进展性病灶）进行放疗，最常用的放疗剂量为27~30Gy/三次（58个[52%]病灶）和30~50Gy/五次（21个[19%]病灶）。放疗靶病灶为非脊椎骨转移瘤有34例（31%），肺结节29例（26%），淋巴结17例（15%），脊柱16例（14%），肝脏6例（5%），乳腺5例（5%），肾上腺4例（4%）。在研究登记时，标准治疗组的13例患者（25%）和SBRT组的8例患者（15%）已经更换了系统治疗方案。

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表1. 受试者的基线特征

标准治疗组和SBRT组的中位随访期分别为11.6个月和12.1个月。在随机化后12个月时停止PFS随访。标准治疗组患者中位PFS为3.2个月，而SBRT组为7.2个月（HR 0.53，95%CI 0.35-0.81；p=0.0035；图1A）。亚组分析表明，SBRT的益处主要由NSCLC患者贡献，NSCLC患者可从SBRT中显著获益，NSCLC患者中位PFS从标准治疗组的2.2个月提高SBRT组的10.0个月（HR 0.41，95%CI 0.22-0.75；p=0.0039；图1B）。相比之下，SBRT并未显著改善乳腺癌患者的PFS（标准治疗组4.2个月 vs SBRT组4.4个月；HR 0.78，95%CI 0.43-1.43；p=0.43；图1C）。多因素Cox回归模型中，NSCLC患者SBRT的PFS获益仍然显著（HR 0.33，95%CI 0.16-0.66；p=0.0019），但SBRT对乳腺癌患者PFS改善不显著（HR 0.79，95%CI 0.37-1.65；p=0.53）。SBRT与整个队列或肿瘤亚组的OS改善无关。SBRT组患者维持当前系统治疗的时间（中位数8.1个月）长于标准治疗组（5.3个月；p=0.014）。NSCLC患者开始新的后续治疗方案的时间（11.0个月）长于乳腺癌患者（3.9个月；p=0.0030）。

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图1. 在全队列（A）、NSCLC（B）和乳腺癌（C）分别对比标准治疗组和SBRT组PFS生存曲线

寡进展性肿瘤患者的局部治疗可能会改变后续肿瘤进展模式。29例（62%）乳腺癌患者在随机分配后继续出现病情进展，无论治疗模式如何，都会在放射野外形成新的转移灶（图2B）。然而，治疗模式会影响患者肿瘤进展模式。23例乳腺癌患者中有14例（61%）出现了新病灶，而28例NSCLC患者中只有4例（14%）出现新病灶。与标准治疗组NSCLC患者相比，SBRT组的NSCLC患者原有病灶进展较少（31例中有8例患者[26%] vs 28例中19名患者[68%]）。

观察到的临床结局与cfDNA检测结果一致，治疗过程中cfDNA动态改变如图2所示。58例（55%）患者（26例乳腺癌和32例NSCLC）在基线和治疗后8周时采集了配对血液样本。研究者评估了从基线到第一次随访期间突变等位基因分数和cfDNA含量的变化。突变等位基因分数和ctDNA分数与疾病负荷显著相关（图2）。在NSCLC队列中，接受SBRT加标准治疗的患者在基线和随访期间的中位突变等位基因分数显著降低（p=0.022），而只接受标准治疗系统治疗的患者在基线和随访期间的中位突变等位基因分数没有显著变化（p=0.11）。相比之下，对于乳腺癌患者，从基线到随访，治疗组之间的中位突变等位基因分数没有显著差异。当使用ctDNA分数替换中位突变等位基因分数来探索ctDNA的动态变化的价值时，也观察到类似的结果。

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图2. 基线与治疗后8周时突变等位基因分数变化

标准治疗组有21例（41%）患者发生了2级以上不良事件，SBRT组有34例（62%）患者发生了2级以上不良事件（表2）。两组中最常见的2级以上不良事件包括淋巴细胞计数下降（SBRT组22例[40%] vs 标准治疗组10例[20%]），贫血（16例[29%] vs 6例[12%]），中性粒细胞计数下降（12例[22%] vs 6例[12%]）。标准治疗组和SBRT组患者的生活质量评分相似。然而，标准治疗组患者在治疗后第36周生活质量评分明显下降，但由于样本量限制，本研究未对生活质量评分进行进一步的分析。

结论

本次前瞻性随机对照临床试验的结果支持转移性NSCLC患者在寡进展后接受局部治疗。相比之下，在乳腺癌患者中没有观察到SBRT的生存益处。本研究进一步验证了cfDNA的疗效评估和预后价值，支持对肿瘤患者在寡进展后SBRT过程中进行cfDNA监测。

参考文献

本文主要参考Tsai CJ, Yang JT, Shaverdian N, et al. Standard-of-care systemic therapy with or without stereotactic body radiotherapy in patients with oligoprogressive breast cancer or non-small-cell lung cancer (Consolidative Use of Radiotherapy to Block [CURB] oligoprogression): an open-label, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet. 2024;403(10422):171-182. doi:10.1016/S0140-6736(23)01857-3。

编号CN-140518，有效期至2024-10-28
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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