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NSCLC MET酪氨酸激酶结构域突变与TKI耐药之间的关联

2024年08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药问题一直是NSCLC靶向治疗的重大挑战。MET基因编码一种在肿瘤中具有多种作用的酪氨酸激酶受体。MET 14号外显子跳跃突变和高水平MET扩增是NSCLC重要的致癌基因变异、TKIs耐药机制和靶向治疗靶点。为探索NSCLC MET酪氨酸激酶结构域（TKD）突变与TKI耐药之间的关联，我国学者基于80多例MET TKD突变患者和标本进行了回顾性分析探索，研究结果于2023年发表于Respir Res杂志（影响因子：5.8）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

背景

肺癌是全球主要的癌症相关死因，非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要组织学亚型。为了提高靶向治疗效益，有必要深入探索TKIs的耐药机制。大约3%的NSCLC患者携带MET 14号外显子14跳跃改变（METex14），可导致MET通路异常激活和下游致癌性信号通路活化。MET扩增（METamp）虽罕见，但也可作为致癌驱动因素出现，更常见于EGFR-TKIs获得性耐药旁路激活的情况下。另一方面，仅在13-20%的1型乳头状肾细胞癌中发现MET TKD激活突变，包括V1092I、H1094Y/R/L、H1124D、L1195F/V、F1200I、V1188L、Y1220I、D1228H/N、Y1230C/D/H、M1131T和M1250T，可导致配体非依赖性MET受体激活，并活化下游致癌信号通路。

已有研究表明，在携带METex14或METamp的NSCLC患者中，额外的MET激活突变会导致对I型MET抑制剂的耐药性，而对II型MET抑制剂仍然敏感。D1228N/H和Y1230H/C可以通过破坏药物结合介导METex14 NSCLC对MET抑制剂的耐药性。最近的研究还表明，L1195和F1200残基突变会导致对II型MET-TKI产生获得性耐药。然而，既往研究主要基于个案报道，需要对可能导致TKIs获得性耐药的MET TKD突变的种类进行全面分析。因此，在本研究中，研究者评估了86例携带MET TKD突变的NSCLC患者靶向测序数据，较为全面地揭示了MET TKD突变，并为潜在的获得性TKI耐药机制提供了新的见解。

结果

本研究共纳入86例MET TKD突变NSCLC患者，并根据检测到MET TKD突变的时间点将患者分为三个队列。其中，32例患者既往未接受任何抗肿瘤治疗（队列1，基线队列），41例在MET-TKI治疗后（队列2），13例在EGFR-TKI治疗后检测到MET TKD突变（队列3）。表1总结了这86例患者的临床特征。

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表1. 入组患者的基线特征

MET TKD突变可能导致非配体依赖性MET受体磷酸化，并激活下游致癌信号通路。然而，在NSCLC患者中，鲜有通过MET TKD突变激活致癌信号通路的报道。在本研究前期筛选中，研究者在初治NSCLC患者中发现了极低频率（0.06%，32/54752）的MET TKD突变，包括H1094Y/D、L1195F/V、D1228N/Y和Y1230C/H（图1a）。其他驱动基因突变，包括EGFR敏感性突变（25%，8/32），METamp（6%，2/32）和METex14（6%，2/32），在这32例MET TKD突变患者均有发现。此外，1例患者携带ALK重排。通过对比这些患者的突变情况，研究者发现37.5%（12/32）的MET TKD突变阳性初治患者至少携带一种已知的致癌驱动基因共突变。在基线队列中20个独特的MET TKD突变中，8例患者检测到H1094Y，其次分别为5例和3例患者的L1195F和D1228N（图1b）。在基线队列中，L1195V、H1094D和Y1230H的发生频率也相对较低，MET TKD突变的等位基因变异频率（VAF）显著低于EGFR激活突变。

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图1. 与基线MET TKD突变阳性患者相关的体细胞基因变异。（a）基线MET TKD突变阳性患者（n=32）的基因组图谱。（b）基线MET TKD突变未被报道的患者数量柱状图。

MET TKD突变，包括D1228N/H和密码子L1195和F1200在内，已报道可导致METex14或MET扩增NSCLC患者对MET-TKI耐药。在本研究中，研究者确定了41例在接受MET-TKI治疗后获得额外MET TKD突变的患者。为了了解这些TKD突变在MET-TKI耐药中的意义，研究者对MET-TKI治疗前后配对样本进行了全基因组图谱分析。值得注意的是，其中20例患者在MET-TKI治疗前曾接受一线EGFR-TKI治疗并同时携带基线存在的EGFR突变（图2a）。有趣的是，在MET-TKI治疗后样本中发现了各种MET TKD突变，例如D1228N（63%）、D1228H（42%）、Y1230H（20%）、Y1230C（15%）、D1228Y（12%）和L1195V（10%），其中1例为密码子D1228和M1229双重突变。在MET-TKI治疗后的样本中，METamp的突变频率和拷贝数都显著下降（图2a）。相反，METex14的突变频率和VAF在MET-TKI治疗前后没有显著变化（图2a）。因此，研究者得出结论，获得性MET TKD突变可能使NSCLC患者对MET-TKI产生继发性耐药，尤其是在基线携带METex14的患者中。

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图2. NSCLC患者对TKIs耐药前后的基因组改变。MET-TKI治疗（a）或EGFR-TKI治疗（b）前后NSCLC患者配对样本中基因组变异情况。

虽然TKD激活突变，如L1195V/F和D1228N/H，可导致对MET-TKI的耐药性，但目前仍不清楚MET TKD突变是否导致NSCLC患者对MET-TKI以外的药物耐药。在本研究中，研究者确定了32例在EGFR-TKI治疗后继发MET TKD突变的EGFR突变NSCLC患者。以下分析只包括治疗前后有配对样本的患者。在治疗后的样本中发现了各种MET TKD突变，包括H1094Y（31%）、L1195F（23%）、D1228N（23%）、D1228H（15%）、D1228Y（8%）和L1195V（8%）（图2b），而在EGFR-TKI治疗前的样本中没有发现这些MET TKD突变。此外，13例治疗后样本中有4例同时存在MET TKD突变和METamp。4例患者中1例为L1195F突变，1例D1228H突变，1例D1228N突变，另1例为D1228N/Y双重突变。EGFR突变VAF在EGFR-TKI治疗后下降，而MET TKD突变VAF则相反。这些结果提示，MET TKD突变可能与EGFR-TKI获得性耐药相关。

接下来，研究者比较了基线和TKI治疗后出现的MET TKD突变类型差异（图3a-c）。有趣的是，MET-H1094D只在3例基线队列患者中被发现，而不存在于TKI治疗后队列中（图3a）。在基线队列中，H1094Y和L1195F是主要的MET TKD突变类型，发生频率甚至高于许多已知的驱动基因突变。此外，在接受MET-TKI治疗的患者中没有检测到MET-L1195F突变，但在EGFR-TKI治疗后样本中发现了MET-L1195F突变，此突变占基线队列所有MET TKD突变的18.2%（图3a-c）。相反，MET-L1195V在MET-TKI和EGFR-TKI治疗队列中都以较低的频率被发现。对比两个TKI治疗队列，尽管H1094Y和L1195F突变是EGFR-TKI治疗队列中主要的MET TKD突变类型，但在MET-TKI治疗队列中却未被检测到（图4b-d）。然而，H1094Y和L1195F突变在基线队列中出现频率较高。因此，难以判定这二者是在治疗前散在发生，还是由于EGFR-TKI治疗后继发耐药所导致（图3e）。另一方面，相较于基线队列，MET-D1228H突变在EGFR-TKI治疗后的样本更为常见（P=0.079），提示其作为一种潜在的EGFR-TKIs获得性耐药机制。相反，D1228N和Y1230C/H更可能与MET-TKI的获得性耐药相关。

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图3. 不同MET TKD突变类型分布情况。在基线队列（a）、EGFR-TKI治疗后（b）和MET-TKI治疗后（c）队列中MET TKD的突变类型。（d）对比三个队列中携带每种MET TKD突变类型的患者的比例。（e）EGFR-TKI治疗后MET TKD突变相关获得性耐药机制示意图。

结论

本研究评估了MET TKD突变在NSCLC中的临床意义。结果表明，在初治和接受TKI治疗后的患者中，MET TKD中存在各种不同类型的错义突变，并可能与TKI耐药相关。对于部分携带MET TKD突变和EGFR共突变的患者，有必要考虑联合使用MET-TKI和EGFR-TKI治疗。

参考文献

本文主要参考Yao Y, Yang H, Zhu B, et al. Mutations in the MET tyrosine kinase domain and resistance to tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. Respir Res. 2023;24(1):28. Published 2023 Jan 25. doi:10.1186/s12931-023-02329-1。

编号CN-140023，有效期至2024-10-28
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-CXY