近年来，食管癌的治疗越来越倾向于多学科综合治疗。多项研究已证明在手术的基础上加入放疗、化疗、免疫药物、靶向药物等综合治疗可提高食管癌的生存获益。局晚期食管癌综合治疗取得了哪些新进展？【肿瘤资讯】特邀广州医科大学附属肿瘤医院胸外科王建教授、放疗科叶家才教授、肿瘤内科杨贤子教授，从胸外科、放疗科、肿瘤内科视角对局晚期食管癌治疗的新进展、临床体会及未来展望等多个热点话题进行了分享。
本期特邀专家——
王建教授、叶家才教授、杨贤子教授
广州医科大学附属肿瘤医院胸外科二区主任
广东省医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组副组长
广东省医学会胸外科分会食管癌学组副组长
广州抗癌协会肿瘤微环境专委会主任委员
广州抗癌协会常务理事
广东省胸部疾病学会食管疾病多学科诊疗专业委员会副主任委员
广东省胸部疾病学分会肿瘤急危重症专业委员会常务委员
广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会常务委员
广东省卫生信息网络协会胸部疾病信息化分会副会长
广州医科大学附属肿瘤医院放疗科主任医师
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
广东省医学会肿瘤学分会委员等
主要从事鼻咽癌，肺癌，食管癌，乳腺癌，宫颈癌等的放射治疗
主持广东省科技厅科研项目及广州市卫健委科研项目等多个项目
近几年来以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文多篇
广州医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科
从事中晚期恶性肿瘤的诊疗和基础研究工作
主持中国博士后课题1项和广东省课题1项，参与国家级课题2项
近5年发表肿瘤基础研究的SCI论文10篇，单篇最高为27分，影响因子超过80
参编《肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展》《体腔热灌注治疗患者就诊指南》等著作3部
获得广州市高层次人才“青年后备人才” 。广州医科大学“南山学者”
广州市高层次卫生人才“骨干人才”，第七届羊城青年好医生
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会委员
新辅助靶、免、化新探索或将为局晚期食管癌患者带来更好的疗效
王建教授：化疗是食管癌的基础治疗，新辅助化疗+手术已被国内外多个指南推荐为可切除局晚期食管癌的标准治疗模式。2024年ASCO会议公布了一项比较5-FU+顺铂（CF）与CF+多西他赛（DCF）或放疗（CF-RT）作为局部晚期食管癌新辅助治疗的III期试验[1]（JCOG1109）。经过5年的随访，在局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中，与CF相比，新辅助DCF继续显示出有临床意义的OS和PFS改善。
2023年ASCO GI会议公布的一项FLOT新辅助治疗（NeoFLOT）可切除ESCC的研究[2]。NeoFLOT治疗（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-FU、多西他赛）共4个疗程。纳入16例符合条件的患者，其中12例（75%）接受了手术。R0切除率为75%，2例（17%）原发肿瘤出现病理完全缓解。NeoFLOT疗法耐受性良好，疗效与DCF疗法相当。
靶向治疗联合化疗作为食管癌新辅助也取得了进展。2023年ASCO GI会议公布的一项安罗替尼联合紫杉醇、顺铂新辅助治疗ESCC的研究[3]，纳入病理学证实为II-III期ESCC的患者。患者接受安罗替尼联合紫杉醇和顺铂新辅助治疗。客观反应率（ORR）为95%，疾病控制率（DCR）为100%。其中18例患者行食管切除术，R0切除率为90%。6例（30%）被证实为病理完全缓解（pCR）。安罗替尼联合紫杉醇、顺铂作为ESCC患者的新辅助治疗具有良好的疗效和安全性。
免疫治疗已改变晚期食管癌的治疗格局，化疗联合免疫在食管癌围手术期的探索正如火如荼地开展。2023年ASCO会议公布的一项新辅助替雷利珠单抗联合化疗治疗可切除局部晚期ESCC的研究[4]，纳入了28例临床III期(n=13)或IVA (n=15)患者，27例完成了新辅助治疗。患者每3周接受替雷利珠单抗联合化疗，共4个周期。根据患者意愿选择替雷利珠单抗辅助治疗9个月。21例患者行手术治疗，20例（95.2%）达到R0切除术。pCR（ypT0N0）率为33.3%(7/21)。新辅助替雷利珠单抗联合化疗在可切除局部晚期ESCC患者中取得了令人鼓舞的pCR率和可耐受的安全性。
2024年ASCO GI会议公布的多中心、随机、开放标签III期ESCORT-NEO研究[5]，评估了新辅助卡瑞利珠单抗加化疗后辅助卡瑞利珠单抗，相比单独新辅助化疗在可切除局晚期ESCC中的作用。在意向治疗人群中，卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂组（28.0%）和卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂组（15.4%）的pCR率明显高于紫杉醇联合顺铂组（4.7%）。在可切除的局晚期ESCC患者中，与单独新辅助化疗相比，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗显示出更好的pCR和可耐受的安全性。
2023年ESMO Asia 会议公布的一项度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除局部晚期ESCC的研究[6]，纳入临床可切除的IIB-IVA ESCC患者。患者术前每3周接受新辅助度伐利尤单抗联合化疗，共4个周期。ORR为80.8%，DCR为100%。接受手术治疗的患者中，R0切除率为95%。3例（15.8%）患者达到pCR（ypT0N0）。2例患者（10.5%）原发肿瘤（ypT0N1）完全缓解（CR）。度伐利尤单抗联合化疗在局部晚期ESCC中取得了令人满意的初步疗效和安全性结果。新辅助免疫治疗未增加围手术期并发症，并可获得更高的病理缓解率。
2023 ASCO GI大会上公布了一项新辅助信迪利单抗联合化疗治疗老年局部晚期ESCC的回顾性研究[7]。纳入的31例患者均获得R0切除。术后病理显示pCR率为45.2%，主要病理缓解（MPR）率为58.1%，肿瘤降期率为90.3%。2年DFS率为95.0%。研究结果初步证实，中国老年局部晚期ESCC患者可以从新辅助信迪利单抗联合化疗中获益，与所有年龄患者的新辅助信迪利单抗联合化疗相似。此外，多项食管癌围手术期免疫治疗的III期研究也正在开展中，期待更多研究数据的公布，以指导临床诊疗。
2024年ASCO会议公布了一项利用RNA测序预测局部晚期ESCC患者接受新辅助替雷利珠单抗联合化疗后主要病理缓解情况的临床试验[8]。MPR率、pCR率和R0切除率分别为55.8%、23.1%和100%。中位随访7.4个月，到末次随访时未发现复发病例。10例患者行RNA测序，其中5例达到MPR，5例未达到MPR。与MPR患者相比，在非MPR患者中发现了393个上调基因和1950个下调基因。此外，通过GSEA、GO和KEGG分析表明，免疫调节、角化细胞分化和钙信号通路可能与MPR状态相关。而且，IL6、MMP1、SPPR3、CRNN等枢纽基因被发现与新辅助治疗后非MPR相关。此项研究为筛选新辅助免疫治疗优势人群提供了新思路。希望随着研究数据的积累和研究的深入，能不断优化局部晚期可切除ESCC的新辅助治疗，让更多的患者获得治愈。
新辅助放、化、免新探索可能为局晚期食管癌提供治疗新选择
叶家才教授：2023年ESMO会议报道了一项食管癌新辅助放化疗（nCRT）后手术对比主动监测（SANO试验）的研究[9]，198例患者接受了主动监测，111例患者接受了标准手术。主动监测组的OS不低于标准手术组（HR 0.88，P=0.007）。主动监测组的中位DFS为35个月 (95%CI 31~41)，而标准手术组的中位DFS为49个月(95%CI 38~NA)（HR 1.35, P=0.15）。在nCRT后30个月，43%的主动监测患者和34%的标准手术患者发生远处转移(OR 1.45, 95%CI 0.85-2.48, P=0.18）。主动监测6个月（P=0.002）和9个月（P=0.007）时健康相关生活质量有统计学意义上的改善。经过两年的随访，与标准手术组相比，主动监测组的患者有良好的OS和改善的健康相关生活质量。延期食管切除术治疗局部肿瘤复发是安全的。
2023年ESMO会议公布的一项替雷利珠单抗联合新辅助放化疗治疗可切除局部晚期ESCC的研究[10]。接受手术治疗的患者中，R0切除率为100%。替雷利珠单抗联合nCRT治疗的患者达到100%的ORR，9例（42.8%）患者达到pCR，14例（66.6%）患者达到MPR，无手术延迟，6例患者继续接受术后辅助治疗。替雷利珠单抗联合nCRT治疗可切除的局部晚期ESCC是一种安全有效的治疗策略。
2023年ESMO会议公布了一项替雷利珠单抗联合化疗序贯放化疗作为局部晚期ESCC全程新辅助治疗的研究[11]，纳入32例患者，其中24例患者接受手术切除，R0切除率为100%。所有患者均为III-IVA期。接受替雷利珠单抗联合化疗序贯nCRT的患者，13例（54.2%）患者达到pCR，16例（66.7%）患者达到MPR，21例（87.5%）患者达到ORR。此项研究提供了一种局部晚期ESCC患者受益的全程新辅助治疗模式。
2023年ESMO会议报道了一项卡瑞利珠单抗联合化疗（ICT）对比同步放化疗（CRT）作为可切除胸段ESCC的新辅助治疗研究（REVO）[12]。截至2023年4月6日，ICT组的41例患者中有32例接受了手术，而CRT组的44例患者中有28例接受了手术。所有患者均获得R0切除。ICT组的pCR率（ypT0N0）和MPR率分别为40.6%（13/32）和62.5% (20/32)，CRT组分别为35.7%（10/28）和71.4%(20/28)。目前的研究结果表明，对于局部晚期ESCC患者，新辅助免疫联合化疗不逊于同步放化疗，且安全性更好。
2024年ASCO会议公布了一项研究[13]（ECOG-ACRIN EA2174）的新辅助放化疗（A组）对比新辅助纳武利尤单抗联合放化疗（B组）治疗食管/食管胃结合部腺癌的pCR率结果。纳入275例患者（A组，n=138；B组，n=137）。60.4%患者为食管腺癌，78.5%的患者接受手术治疗（A组76.1%，B组81.0%）。A组pCR率为21.0% (95%CI, 14.5~28.8)，B组pCR率为24.8%(95%CI, 17.8~32.9)，差异无统计学意义（P=0.27）。两组手术并发症发生率相似（A组=28.7%，B组=25.4%）。两个组在化疗或放疗方面没有显著差异。在新辅助放化疗的基础上添加免疫治疗并没有提高切除的食管/食管胃结合部腺癌患者的pCR率。鉴于化疗中添加免疫治疗的已知益处，需要进一步了解放疗对免疫治疗的影响。
中国食管癌负担沉重，多种治疗模式助力局晚期食管癌患者更好预后
杨贤子教授：全球食管癌病例中有超过一半的病例发生在中国。根据最新报道，2022年中国食管癌新发病例22.40万例，病死例18.8万例，分别位居恶性肿瘤第7位和第5位[14]。食管癌组织学类型有明显地域差异，中国90％为食管鳞癌，欧美国家80％为食管腺癌。食管癌早期临床症状轻微，超50％的患者在就诊时已为中晚期。可切除局晚期食管癌的标准治疗方法是新辅助化疗或新辅助放化疗+手术，2024年《CSCO食管癌诊疗指南》在注释中对新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂进行了推荐；不可切除局晚期食管癌的标准治疗方法是根治性同步放化疗。免疫联合化疗已成为晚期食管癌的标准治疗，对于局部晚期食管癌患者，免疫治疗的加入能否带来更多生存获益，尚需要大型III期前瞻性研究来加以验证。
免疫治疗未增加局晚期食管癌手术风险，或将为患者带来更长生存
王建教授：2023年ESMO Asia会议上公布的一项免疫检查点抑制剂联合放化疗对比同步放化疗新辅助治疗局部晚期ESCC的回顾性研究[15]。根据同步放化疗治疗方案将患者分为ICI-CCRT组（PD-1抑制剂加放化疗）和CCRT组（单纯放化疗）。ICI-CCRT组的有效率明显高于CCRT组，分别为74%和65%。多因素分析显示ICI-CCRT是与生存率相关的独立预测因子。各组间3/4级不良事件具有可比性。对于局部晚期ESCC患者，新辅助ICI-CCRT优于CCRT，且具有相似的安全性特征。但是，上述结论需要进一步的前瞻性研究来验证。
局晚期食管癌治疗中，免疫治疗的引入未增加手术风险，并有潜力为患者带来更好的生存预后。免疫治疗通过激活免疫系统攻击癌细胞，为食管癌治疗提供了新选择。免疫治疗可能使部分原本无法切除的肿瘤变得可切除，并可与手术联合有潜力提高效果，减少复发和转移风险。对于生存预后，免疫治疗或可改善患者的生活质量，延长生存期。随着免疫治疗的发展，未来将有更多食管癌患者受益。
免疫联合放化疗在不可切除局晚期食管癌中潜力大，Ⅲ期结果值得期待
叶家才教授：基于RTOG8501研究结果，确立了同步放化疗是不可切除局部晚期食管癌的标准治疗，此后又有多项研究尝试进一步优化不可切除局晚期食管癌的治疗策略，但均未获得令人满意的结果。不可切除局晚期食管癌患者接受根治性放化疗的5年生存率仅15%～30%，局部复发率为40%～60%，进一步改善生存需依赖新药物研发和放疗技术进步。
2024年ASCO会议公布了一项特瑞普利单抗联合化疗序贯同步放化疗治疗不可切除局部晚期ESCC（GASTO 1071）研究[16]。纳入了不可切除的T1-4N0-3M0-1期ESCC患者（M1仅包括锁骨上区淋巴结转移的患者）。患者均接受白蛋白紫杉醇、奈达铂和特瑞普利单抗（240mg），Q3W，共2个周期，序贯同步放化疗（A组总剂量60Gy，B组总剂量50gy，均联合卡培他滨）。主要终点是入组后的PFS。63例患者入组A组，57例（90.5%）患者为III期至IVB期疾病；61例患者入组B组，52例（85.2%）为III~IVB期。A组和B组CCRT后2个月的ORR分别为93.7%和93.4%。A组12个月和18个月的PFS率分别为78.3%和64.4%，B组分别为75.7%和63.6%。A组局部复发率和远处转移率分别为19.0%（12/63）和12.7%（8/63），B组为24.6%（15/61）和3.3%（2/61）。A组3级和5级肺炎发生率分别为3.2%（2/63）和1.6%（1/63），B组均为0。A组和B组治疗相关食管瘘发生率均为1.6%。在不可切除局部晚期ESCC患者中，特瑞普利单抗联合化疗序贯CCRT显示出良好的疗效和可接受的毒性。
理论上，免疫治疗和放化疗存在协同效应，可能进一步提高疗效。免疫治疗的加入，对于食管癌来说可以说是一个革命性的改变。虽然，RATIONALE-311、ESCORT-CRT、KUNLUN、KEYNOTE-975等一系列免疫联合放化疗治疗不可切除局晚期食管癌的研究均尚未公布研究结果，但值得大家期待。
免疫联合化疗转化治疗不可切除局晚期食管癌初显疗效，更多患者或可获得根治性切除
杨贤子教授：当前，根治性同步放化疗是不可切除局部晚期食管癌的标准治疗。免疫治疗可能为不可切除局晚期食管癌患者提供新的治疗选择。通过激活患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，免疫治疗在食管癌治疗中展现出了潜力。
2024年ASCO会议公布的替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期/转移性ESCC的全球随机III期RATIONALE-306研究[17]显示，替雷利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗的OS风险比（HR）为0.70(95%CI：0.59-0.83)。经过至少3年的随访后，与安慰剂+化疗相比，一线使用替雷利珠单抗+化疗继续显示出对晚期/转移性ESCC患者的OS和PFS有临床意义的改善，以及持久的抗肿瘤反应获益，没有新的安全性信号。可见，免疫治疗确实为晚期ESCC患者带来了生存获益。业界也对免疫治疗在食管癌中的战线前移抱有很大的期待，希望进一步优化现有的治疗格局，为食管癌患者带来更长的生存期和更高的生活质量，甚至治愈。
2024年ASCO会议公布了一项替雷利珠单抗联合化疗转化治疗T4a/N3 ESCC的前瞻性单臂II期研究[18]。纳入40例患者，ORR为95%（38/40），60%（24/40）完成转化治疗的患者行食管切除术。R0切除率100%（24/24），无再手术及围手术期死亡。70%（28/40）的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），12.5%（5/40）的患者报告了3级及以上的TRAE。这些手术患者的MPR率和pCR率分别为33%（8/24）和20.8%(5/24)。流式细胞术显示转化治疗后外周血CD3+CD4+CD8- T细胞百分比显著升高(P=0.02)。替雷利珠单抗联合化疗后序贯根治性食管切除术在T4a/N3 ESCC显示出有前景的疗效和较好的安全性。
然而，免疫治疗疗效受患者免疫状态、肿瘤类型和分期等因素影响，且还可能引发免疫治疗相关不良反应。目前还有多项研究正在探索免疫联合放、化疗治疗不可切除局晚期食管癌的疗效和安全性，期待相关研究数据能尽快公布。随着研究的深入和技术进步，免疫治疗有望为食管癌患者带来更好的治疗效果，但其安全性和有效性仍需关注。
不断探索，必将为局晚期食管癌患者带来更好预后
王建教授：随着医疗科技的不断发展，局晚期食管癌的治疗也在不断进步。未来，有几个方向值得关注和探索。首先，精准治疗。通过基因检测、免疫组化等手段，可以更准确地判断患者的肿瘤类型、基因突变等信息，从而制定更加个体化的治疗方案。这不仅可以提高治疗效果，还可以减少不必要的副作用。其次，新型免疫治疗。近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中取得了显著进展，也为局晚期食管癌的治疗带来了新的希望。可以继续探索TIGIT、LAG-3、TIM3、癌症疫苗、过继性细胞疗法等新型免疫疗法，通过激活患者自身的免疫系统，可以更有效地杀灭肿瘤细胞，同时减少对传统化疗药物的依赖。
叶家才教授：我们也可以多思考联合治疗方向。单一治疗手段往往难以完全治愈局晚期食管癌，因此，未来需要探索多种治疗手段的联合应用。例如，进一步探索手术与放疗、化疗或者免疫治疗等的联合应用，以及优化药物治疗剂量和疗程等都有潜力提高治疗效果，延长患者生存期。
杨贤子教授：俗话说的好，预防甚于治疗。通过改变不良饮食习惯、减少致癌物质的摄入、加强口腔卫生等措施，可以降低食管癌的发病率。此外，对于高危人群，定期进行食管癌筛查也可以及早发现肿瘤，提高治疗效果。对于食管癌的治疗，未来需要关注精准治疗、免疫治疗、联合治疗和预防性治疗等多个方向，不断探索和创新，为患者提供更有效的治疗方案。
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