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肺癌患者免疫用药满2年，后续临床治疗的几点考虑

07月22日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

前言： 对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者而言，免疫检查点抑制剂的加入显著延长了患者的整体生存并提高了生活质量。按照指南推荐及药物说明，免疫用药的时长为 2 年， 2 年后需要停药，如果疾病出现疾病复发，允许给予第 2 程不超过 17 周期的免疫治疗。但是， 2 年免疫治疗时长的确定并非基于严谨的询证医学评估。临床上，有多少晚期非小细胞肺癌患者可以完成 2 年治疗？ 2 年后，这部分患者继续用药有获益吗？停药后的复发概率有多少？复发后继续给予免疫治疗的效果如何？有多少患者会出现迟发性免疫相关不良反应？这部分患者的长期生存如何？本期推送，笔者将结合 KeyNote-010 研究、 KeyNote-024 研究、 KeyNote-042 研究、 KeyNote-189 研究、 KeyNote-407 研究的 5 年随访数据，以及本届 ASCO 年会和去年 JAMA Oncology 发表共计 7 项研究结果，对上述问题进行总结。

问题 1 ：多少晚期非小细胞肺癌患者可以完成 2 年治疗？

与治疗线数、 PD-L1 表达水平、是否联合化疗等因素有关，具体如下：

KeyNote-010 研究： 690 例分配到免疫治疗组的患者中， 79 例患者完成了 2 年治疗，比例为 11.4% ，这部分患者中， PD-L1 ≥ 50% 和 1-49% 的患者，占比分别为 73.4% 和 26.6% ；

KeyNote-042 研究： 637 例分配到免疫治疗组的患者中， 102 例患者完成了 2 年治疗，比例为 16.0% ，

在 KeyNote-024 研究： 共计 151 例患者分配到免疫治疗组， 39 例患者完成了 35 周期治疗，占比为 25.8% ；

在 KeyNote-189 研究： 共计 410 例患者分配到免疫治疗组， 57 例患者完成了 35 周期治疗，占比为 13.9% ；

在 KeyNote-407 研究：共计 278 例患者分配到免疫治疗组， 55 例患者完成了 35 周期治疗，占比为 19.8% ；

问题 2 ： 2 年后，这部分患者继续用药有获益吗？

今年 ASCO 年会，来自美国丹娜 - 法伯癌症中心的研究数据显示， 255 例患者完成 2 年的免疫治疗，两组分别有 112 例和 143 例患者停止免疫治疗和继续免疫治疗，两组中位至疾病进展时间无差异， HR=0.98 ， P=0.94 ，两组中位 OS 的 HR=0.61 ， P=0.06 ；

2023 年 JAMA Oncology 发表的来自于宾夕法尼亚大学的一项回顾性研究显示，仅有 20% 左右的患者完成 2 年免疫治疗后会停药， 80% 的患者会继续免疫维持治疗，但是继续免疫维持治疗并未给患者带来额外获益。停药组和继续给药组分别入组 113 例和 593 例患者，以 2 年时间为新的基线进行分析后发现，两组 2 年 OS 率分别为 79% 和 81% ，差异无统计学意义， HR=1.33 ， P=0.36 。

补充思考： 关于用药满 2 年后是否应该停药的问题，笔者认为不宜机械套用当前指南和相关研究数据。虽然两项研究得到的结论是 OS 并无差异，但需要注意的是，今年 ASCO 年会公布的来自于丹娜法伯癌症中心的研究中， OS 的 HR 值已经到 0.61 ， P 值为 0.06 ，虽然研究未公布生存曲线，但是 0.61 的 HR 值说明两组的生存有一定的差距。 对于治周期满后，影像学评估为 CR 或 PETCT 评估病灶已经纤维化且无明显代谢的患者，笔者认为停药是合理的；但是，如果尚存在影像学可见病灶，尤其是病灶仍然具有代谢活性、肿瘤标志物动态升高、 ct-DNA 不清零等情况，此时的停药应当非常慎重。 其实，从两项研究中，分别有 80% 和 43.9%(112/255) 的患者继续用药可以看到，即使在国外顶级肺癌中心，也不是严格按照指南或者说明书， 2 年后准时停药。

问题 3 ：停药后的复发概率有多少？

KeyNote-010 研究： 79 例完成 2 年治疗且停药的患者， 23 例患者出现疾病进展 ( 包括 1 例死亡事件 ) ，整体比例为 29.1% ；

其他研究笔者暂未查到数据。

问题 4 ：复发后继续给予免疫治疗的效果如何？

有效，且效果不错。

KeyNote-010 研究： 14 例患者疾病进展后接受了第 2 程、不超过 17 周期的免疫治疗，这部分患者的 ORR 为 42.9% ， DCR 为 78.6% ， 35.7% 的患者完成了第二次 17 周期治疗，数据分析时， 78.6% 的患者仍然存活；

KeyNote-024 研究： 12 例患者完成 2 年治疗后出现疾病进展，并接受了第 2 程免疫治疗， ORR 为 33.3% ， DCR 为 83.3% ， 1 例患者评估为 PD ；

KeyNote-042 研究： 33 例患者出现疾病进展并接受第 2 程免疫治疗， ORR 和 DCR 分别为 15.2% 和 65.8% ；

KeyNote-189 研究： 未公布

KeyNote-407 研究： 未公布；

今年 ASCO 年会，来自美国丹娜 - 法伯癌症中心的研究数据显示， 255 例患者完成 2 年的免疫治疗，其中，分别有 112 例和 143 例患者停止免疫治疗和继续免疫治疗，随后， 96 例患者疾病进展后继续接受了免疫治疗 ( 在这里作者并未展示停药组和未停药组的比例分别有多少 ) ， ORR 达 63% ，中位至疾病进展时间和中位 OS 分别为 22.7 个月和 41.7 个月，展示了非常好的疗效。

在 JAMA Oncology 发表的这项回顾性研究中，共计有 11 例患者停药后疾病进展，并再次接受免疫治疗，包括 8 例接受免疫单药治疗， 3 例接受联合化疗，患者的中位 PFS 为 8.1 个月。

问题 5 ：有多少患者会出现迟发性免疫相关不良反应？

KeyNote-024 研究： 延长随访至 5 年并未发现额外的不良反应，在接受第 2 程免疫治疗的患者中， 41.7% 的患者出现免疫相关不良反应，但均为 1-2 级。在 KeyNote-042 研究： 延长随访至 5 年并未发现额外的不良反应，所有的不良反应在首次数据分析时已经公布；

实际上，既往在 JAMA Oncology 发表的一项大型回顾性研究发现，使用 PD-1 或者 PD-L1 治疗后，患者出现免疫相关不良反应的中位时间约为 40 天。虽然有零散报道迟发性免疫相关不良反应发生，甚至患者在 3 年后发生的情况，但基本属于个例且属于低级别不良反应。

问题 6 ：这部分患者的长期生存如何？

效果非常好。 ORR 普遍在 85% 以上； 5 年 OS 率在 70%-80% 左右，中位 OS 接近 10 年。具体如下：

今年 ASCO 年会，来自美国丹娜 - 法伯癌症中心的研究数据显示， 255 例患者完成 2 年的免疫治疗，包括 210 例患者接受免疫单药治疗， 45 例患者接受免疫联合化疗，其中， 61.4% 的患者 PD-L1 ≥ 50% 。全体患者的中位至疾病进展时间达到 6.9 年，中位生存时间达到 9.5 年；

KeyNote-010 研究： 79 例完成 2 年治疗，这部分患者初始治疗的 ORR 达到 94.9% ，以 2 年治疗完成作为新的基线，患者 2 年 OS 率 ( 即从诊断开始约 4 年 OS 率 ) 达到 86.3% ，中位 OS 无法计算；

KeyNote-024 研究： 39 例患者完成了 35 周期治疗，这部分患者初始治疗的 ORR 达到 82.1% ，包括 10.3% 的患者评估为 CR ，以 2 年治疗完成作为新的基线，患者 3 年 OS 率 ( 即从诊断开始约 5 年 OS 率 ) 达到 81.4% ， 46.2% 的患者在未接受任何后续抗肿瘤治疗的情况下，未出现疾病进展；

KeyNote-042 研究： 共计 102 例患者完成了 35 周期治疗，这部分患者初始治疗的 ORR 达到 84.3% ，以 2 年治疗完成作为新的基线，患者 4 年 OS 率 ( 即从诊断开始约 6 年 OS 率 ) 达到 61.8% ，意味着这部分患者的整体生存时间已经超过 6 年； 41 例 (40.2%) 患者，即没有接受治疗，疾病也没有出现复发的迹象。

KeyNote-189 研究： 57 例患者完成了 35 周期治疗，这部分患者初始治疗的 ORR 达到 86.0% ，不仅响应，而且响应持续时间非常长，中位 DOR 达到 57.7 个月，以 2 年治疗完成作为新的基线，患者 3 年 OS 率 ( 即从诊断开始约 5 年 OS 率 ) 达到 71.9% ；

KeyNote-407 研究： 55 例患者完成了 35 周期治疗，这部分患者初始治疗的 ORR 达到 90.9% ，包括 16.4% 的患者评估为 CR ，中位响应持续时间未达到，以 2 年治疗完成作为新的基线，患者 3 年 OS 率 ( 即从诊断开始约 5 年 OS 率 ) 达到 69.5% 。

07月22日

石常庆

沛县人民医院 | 肿瘤科

复发后继续给予免疫治疗的效果如何