结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。本期分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
规范的全程管理为广泛转移的CRC患者保驾护航
病例汇报：翟晓慧教授 中山大学附属第六医院
病例点评：
刘捷教授 福建省肿瘤医院
陈达桂教授 柳州市工人医院
中山大学附属第六医院 肿瘤内科
主治医师 硕士研究生导师
肿瘤学PhD&MD
美国内华达大学 访问学者
广东省器官医学与技术学会重症肿瘤学专业委员会常务委员
广东省中医药学会肿瘤精准与整合治疗专业委员会委员
广东省临床医学消化肿瘤青委会委员
以第一或通讯作者在Cancer Communications、Experimental Hematology & Oncology等发表SCI论文10余篇
主持国自然一项
曾获CSCO 2022年“华菁杯”临床循证研究方案设计大赛全国一等奖
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，70岁
主诉：确诊乙状结肠癌7天
现病史：2021年8月患者因“乏力伴排便困难1月”就诊。结合外院乙状结肠病理结果和CT结果，门诊以“乙状结肠癌肝转移”收入院。
会诊外院病理：（乙状结肠）高分化腺癌。
会诊外院CT（2021年8月4日）：1.降乙结肠肠壁病变伴淋巴结转移，肝实质多发转移瘤，盆腔少量积液。2.左肺下叶外基底微小结节，注意转移瘤。
入院检查：
上腹部+盆腔MR（2021年8月19日）：1.符合乙状结肠癌，伴肠周淋巴结转移；上腹、盆腔脂肪间隙模糊，部分腹膜增厚，并散在积液，种植转移待排；肝肾间隙结节，考虑转移；肝脏多发转移瘤；L3椎体结节，考虑转移；拟MRI分期：T3-4aN+M1。2.T10-12、L2、L5、S1椎体多发结节，转移待排。
肿瘤标志物（2021年8月15日）：CEA 2669.040 ng/ml，CA125 94.600 U/ml，CA19-9 332.170 U/ml。
基因结果：pMMR，MSS，KRAS/NRAS/BRAF野生型，Her2-
入院诊断：
乙状结肠癌肝、腹膜、骨、肺转移（MSS，RAS/RAF wt，her2-）
2. 治疗经过
一线治疗：
2021年8月19日至2022年1月25日行西妥昔单抗+FOLFOX方案第1-8程。
期间患者头面部出现I度痤疮样皮疹。第8程出现奥沙利铂过敏。
疗效评估：PR
图 一线治疗疗效评估PR
二线治疗：
2022年2月22日至2022年12月22日行西妥昔单抗+FOLFIRI方案第1-9程。治疗期间无不良反应。
疗效评估：
2022年4月29日疗效评估：PR
2022年9月22日疗效评估：增大SD
2023年2月1日疗效评估：PD
2023年2月，患者腹胀严重，一般情况差，ECOG ps 2分。
三线治疗：
2023年2月2日行贝伐珠单抗+TAS-102方案治疗，过程顺利。腹腔穿刺引流后未再腹胀，患者个人感觉逐渐好转。
疗效评估：
2023年4月19日CT：1.符合乙状结肠癌并肠周淋巴结转移，原发灶较前缩小，淋巴结较前变化不大；腹盆腔多发种植转移及少量积液（转移灶明显缩小减少，积液显著减少），部分与邻近肠管分界不清；肝门区多发肿大淋巴结，考虑转移，较前缩小，胰颈部现未见受累；肝脏多发转移瘤，较前缩小；双肺下叶外基底段各一小结节，均较前缩小，考虑转移瘤可能，建议继续密切复查；右侧心膈角数枚小及增大淋巴结，个别较前稍缩小，不除外转移，建议复查；综上，拟CT再分期：T3（＜5mm）N1M1c，建议复查。
2023年4月19日疗效评估：PR
2023年7月22日疗效评估：SD
副反应：2023年4月开始反复白细胞降低，需要预防性升白治疗。2023年6月开始出现血小板降低，IV度降低。综合评估，考虑三线治疗不能耐受。
四线治疗：
2023年10月24日至今行贝伐珠单抗+FOLFIRI方案治疗，过程顺利。耐受良好，无血小板降低。
2024年1月31日疗效评估：SD
2024年4月15日疗效评估：增大SD
最近一次疗效评估：增大SD
3. 病例小结
该患者为70岁老年男性，诊断为乙状结肠癌肝肺腹膜骨转移（MSS，RAS/RAF wt）。2021年8月确诊左半野生型。一线（Cet+FOLFOX）、二线（Cet+FOLFIRI）PFS 17个月。三线采用TAS-102联合贝伐珠单抗，PFS约为8个月。四线治疗采用贝伐珠单抗+FOLFIRI，疾病稳定。目前：ECOG ps 1分。
福建省肿瘤医院肝胆胰肿瘤内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会老年肿瘤营养学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会精准肿瘤营养专家协作组委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员会委员
福建省中西医结合学会疼痛分会委员
福建省抗癌协会第一届大肠癌专业委员会遗传学组委员
专业方向:消化道肿瘤的内科治疗及晚期癌症患者止痛治疗、营养支持治疗
主任医师肿瘤学硕士
柳州市工人医院肿瘤特需病区副主任
广西临床肿瘤学会委员
广西肿瘤放射治疗专科联盟头颈部组副主任委员
广西肿瘤放射治疗专科联盟胶质瘤学组副主任委员
广西医师协会肿瘤科分会委员
柳州市卫生系统“优秀共产党员”
柳州市工人医院“十佳医师”
刘捷教授：该例患者的治疗规范，取得了较为良好的生存获益，OS接近3年。患者本身是一例全身广泛转移的乙状结肠癌患者，尤其是有大面积的腹膜转移，提示预后差。经过一线、二线的常规化疗联合大分子抗血管生成治疗，患者一般情况较差，腹水严重。三线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，腹水在较短的时间内得到了控制，患者可耐受。这也提示我们，这类患者可能更适合应用TAS-102治疗。期待未来相关研究可以进一步探索和验证TAS-102在腹膜转移、大量腹水CRC患者中应用的疗效优势如何。
陈达桂教授：目前结直肠癌的诊疗流程和规范已经相对明确，诊疗质量也在逐步提高，患者的预后得到了更好的保障。本例患者在三线治疗期间，采用TAS-102联合贝伐珠单抗，生存获益显著，值得我们学习和借鉴。我个人在临床中也有较多的应用经验，TAS-102联合贝伐珠单抗可为晚期CRC患者带来良好的获益和较高的安全性。此外，该患者伴有全身多个靶器官的转移，除了全身抗肿瘤药物治疗外，也可以增加射频消融、立体定向放疗等局部治疗，对进一步延长患者的PFS和OS可能有一定的获益。
病例二：
患者多种药物不耐受，TAS-102联合贝伐珠单抗提供更安全的治疗方案
病例汇报：李宏敏教授 四川省人民医院
病例点评：
黄志良教授 广州医科大学附属肿瘤医院
四川省人民医院肿瘤中心副主任医师
电子科技大学医学院硕士研究生导师
四川省医疗卫生与健康促进会肿瘤专业委员会秘书/常委
四川省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
四川省医师协会放射肿瘤治疗医师分会常委
中国抗癌协会肿瘤信息化管理专业委员会委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病专业委员会委员
四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
四川省抗癌协会肿瘤支持治疗及全程管理专委会委员
四川省康复医学会肿瘤学专业委员会委员
成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专业委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，54岁
主诉：确诊直肠癌3年余
病史：2020年7月，患者因“便秘伴腹胀半月，加重伴出血”急诊入院。依次完善肠镜及病理、CT、MRI和基因检测后，诊断为直肠上段腺癌 cT3N1Mx。
既往史、个人史：无特殊
家族史：无特殊
吸烟史：无
2.治疗经过
一线治疗：PFS 18个月
新辅助放化疗：化疗方案：mFolfox6 *6周期；放疗方案：PTV=5040cGy /28F。
手术：2020年12月7日在全麻下行“单孔+腹腔镜下直肠癌根治术”。术后病检：溃疡性中分化腺癌；肿瘤直径最大约2.5cm；累及肠壁肌层外纤维组织；可见神经束膜侵犯；吻合口无肿瘤累及；肠周脂肪可见多枚癌结节；淋巴结转移0/4；TRG评分2分。
术后分期：ypT2N1Mx
术后治疗：继续原方案化疗6周期。
随访：
复查CT（2021年5月19日）：右肺上叶尖段、右肺下叶前基底段纯磨玻璃结节影；右肺下叶前基底段段实性结节影；转移？腹部未见异常。
复查CT（2021年9月13日）：右肺下叶前基底段实性结节影稍增大。腹部未见异常。
复查CT（2021年12月6日）：右肺下叶前基底段实性结节影继续增大。肝脏右后叶下段异常强化结节影。
肿瘤标志物：CEA增高 11.61 ng/ml。
二线治疗：PFS 6个月
2022年1月，局部放疗联合化疗（CPT-11+卡培他滨+贝伐珠单抗）2周期；发生IV度骨髓抑制伴肺炎发生，治疗中断。之后采用卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗。
随访：
图 二线治疗期间复查CT
三线治疗：PFS 11个月
2022年7月14日右肺新增转移结节；腹部MRI：转移病灶增大；肿瘤标志物CEA增至92.85ng/ml。考虑肿瘤进展，随后进入三线治疗。治疗方案为TAS-102+贝伐珠单抗。
随访：
图 三线治疗期间复查CT
CEA最低降到39.22ng/ml。
四线治疗：
2023年6月14日，患者肛门坠胀加重；CEA增至232ng/ml。PET-CT显示直肠下段近肛门区右侧壁见结节状FDG代谢活跃灶；肝脏右叶后段团块状偏低密度占位，边界欠清，FDG代谢异常活跃；其上方另见一低密度结节，FDG代谢活跃；双肺多叶段散在多个FDG代谢活跃；右肺下叶前基底段软组织密度占位，伴毛刺、胸膜牵拉征，FDG代谢异常活跃。
基因检测：NRAS，TP53，APC，FBXW7，MUTYH；免疫检测：MSS；TMB 2.1；PDL1 CPS小于1。
疾病进展后，四线治疗予以瑞戈非尼+特瑞普利单抗。治疗过程中患者出现心慌、乏力、皮肤瘙痒等不良反应。患者自行停药，拒绝再做检查。
3.病例小结：
该患者为中年女性，2020年7月诊断为直肠上段腺癌 cT3N1Mx。患者初诊时肠梗阻症状严重，新辅助放化疗后接受外科手术，术后辅助化疗6周期。二线治疗获益较短，仅为6个月，且治疗过程中出现了较为严重的不良反应。三线治疗换用TAS-102联合贝伐珠单抗，患者取得了11个月的PFS，治疗过程中患者耐受性良好。四线治疗采用瑞戈非尼联合免疫，患者因无法耐受不良反应而自行停药，之后拒绝检查，未再评估生存获益情况。
广州医科大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤外科副主任医师、医学博士
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会委员
广州市医学会肿瘤学分会委员兼秘书
广州市抗癌协会胃癌专业委员会委员
美国康奈尔大学（Cornell University）医学院访问学者
广东省医学会第七届“羊城青年好医生”获得者
广州医科大学附属肿瘤医院结直肠癌青年MDT团队成员
广州医科大学《肿瘤学》讲师
广州医科大学公共卫生专业毕业论文导师
一直从事消化系统良、恶性肿瘤的外科治疗、围手术期治疗和多学科综合诊疗，熟悉胃癌、结直肠癌的手术治疗、分子靶向治疗和免疫治疗。2013-2015年作为访问学者前往美国纽约Cornell大学医学院进行深造学习。曾主持省级和校级科研课题共3项，联合Cornell大学医学院在国际著名学术杂志《Nature》上发表学术论文1篇，在国内外学术杂志上发表论文10余篇。
黄志良教授：该病例贴合临床实践，给我们带来了多方面的启发和思考。第一，初诊患者的评估很重要。该患者初诊时肺部和肝脏存在可疑结节，可以增加放射科、肝胆外科和胸外科的MDT联合评估，明确结节性质，制定更为全面的治疗方案。第二，患者二线治疗期间，肺部和肝脏出现了较为明确的寡转移，除了局部放疗外，局部微创手术或者局部消融术也可起到较好的控制效果。第三，单纯放疗对结直肠癌转移灶的控制力度有限，循证医学证据表明，局部放疗联合免疫治疗可能会起到更优的效果。最后，该患者三线治疗采用的TAS-102联合贝伐珠单抗方案，是经过临床实践验证的安全有效的治疗方案，患者从该线治疗中获得了11个月PFS且未发生不可耐受的不良反应，为我们后续在临床应用这一方案带来更大的信心。
总结
安全立本，疗效卓越，SUNLIGHT惠及更多晚期CRC患者
在2023年公布的SUNLIGHT研究中[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。本期两例患者均从TAS-102联合贝伐珠单抗的三线治疗中获益，分别获得了8个月和11个月的PFS。
除了疗效之外，SUNLIGHT方案的安全性也非常可圈可点。病例1的患者经过前线化疗后，一般情况差，腹水严重。三线SUNLIGHT治疗后，腹水快速消减，一方面改善了患者的生活质量，另一方面也为患者带来了更长的生存获益。病例2的患者对多种药物，尤其是化疗药物耐受较差，四线治疗时更是因为严重的不良反应而自行停药，放弃检查。但在SUNLIGHT三线治疗期间，患者的耐受性良好，未出现严重不良反应，实现了疗效和安全性的完美平衡。
经过大量的临床实践，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案受到越来越多临床医生和患者的认可。在最近更新的《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》中，该方案也升至晚期CRC三线治疗的I级推荐[2]。SUNLIGHT方案作为晚期CRC三线治疗标杆，未来将造福更多的CRC患者。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
苏公网安备32059002004080号
