首页 > 文章详情

【前沿进展】被动吸烟诱发的突变是肺癌发生的加速剂

2024年07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

被动吸烟（PS），也称为二手烟或环境烟草烟雾，被定义为不吸烟者吸入烟草烟雾。国际癌症研究机构已将PS列为第一类致癌物，PS会导致多种癌症的发生，尤其是肺癌。虽然主动吸烟（AS）仍然是肺癌的主要原因，但许多研究发现 PS 与增加患肺癌风险之间存在显著关联，尤其是那些经常处于二手烟环境中的非吸烟者。与吸烟者一起生活的从不吸烟者患肺癌的风险比从不接触二手烟的人群高20%到30%。此外，儿童时期经常接触环境烟草烟雾与成年后患肺癌相关。然而，PS引发肺癌的分子机制在很大程度上还是未解之谜。

来自日本的一项研究表明，PS会诱发基因突变，这些基因突变表现出亚克隆模式，也就是说PS主要是通过培育炎症环境来促进基因突变，从而导致肺癌的发生。

研究方法

研究者通过调研问卷收集了564例从不吸烟女性肺腺癌患者青春期和三十多岁期间接触PS的详细信息。其中，291例可获得冷冻肿瘤组织样本的患者都接受了全外显子组测序（WES），以评估肿瘤突变负荷（TMB）。此外，每天接触PS或未接触PS的前 84例患者进行全基因组测序（WGS），以捕获肺癌基因组的突变谱。

主要结果

结果显示，与未暴露于PS（PS-）的人群相比，暴露于PS（PS+）的人群中观察到TMB适度增加，并且具有统计学意义（中位值分别为 1.44 vs 1.29/Mb；p = 0.020）。相比之下，PS-和PS+患者之间驱动基因突变的分布没有显著差异。PS组和AS组之间的TMB和EGFR突变分布均存在显著性差异。

图片1.png

PS不是诱导驱动癌基因突变，而是诱导显著的亚克隆突变，表现出 APOBEC 型特征，包括SMAD4和ADGRG6热点突变。APOBEC是一组胞苷脱氨酶，在限制病毒复制、促进抗体亲和力成熟和调节脂质代谢中发挥重要的作用。研究表明，APOBEC家族蛋白酶可能引起体细胞基因组突变，破坏基因组的稳定性，进而诱导癌症的发生与发展，且与多种癌症的免疫治疗、临床预后等密切相关。SMAD4不仅是经典的抑癌因子，还是TGFβ信号通路下游的关键转录因子，且其失活与不同类型的癌症有关。ADGRG6是一种新型粘附G蛋白偶联受体，高表达于内皮细胞中，在血管生成中发挥重要作用。PS+不吸烟患者中SBS2和SBS13的权重（APOBEC相关）显著高于PS-不吸烟患者（q = 0.018），这一观察结果与APOBEC3B的表达增加一致，APOBEC3B是APOBEC家族中最有可能导致癌细胞突变的成员。此外，在PS+从不吸烟患者中，InDel突变特征——ID3（已知的唯一与吸烟相关的InDel特征）比PS-从不吸烟患者更高（p= 0.030）。克隆进化分析显示，PS+病例中的SBS2/13突变优先发生为晚期亚克隆事件，而在AS病例中，SBS4a和SBS4b突变主要作为克隆事件发生。SMAD4和ADGRG6热点突变仅在PS+从不吸烟患者中检测到，导致了亚克隆事件。

暴露于PS的儿童比暴露于PS的成人更容易发生呼吸道感染、哮喘和长期肺损伤。儿童时期经常接触PS与成年后罹患肺癌有关。亚洲人群特有的多态性APOBEC3A/3B等位基因会导致APOBEC3A表达上调，从而加剧了青春期每天接触 PS 的个体的突变负荷。亚洲人群中从不吸烟者的肺癌发病率和死亡率明显高于欧美人群，识别易患PS的高危个体对于制定有效的预防策略非常重要，因此，APOBEC3A/3B多态性可作为一种有价值的生物标志物来识别被动非吸烟个体。

研究局限性

该研究虽然提供了有价值的见解，但也存在一定的局限性。首先，接受WGS治疗的PS病例样本量较少，在非吸烟人群中，基于PS暴露所观察到的遗传突变差异似乎并不显著。其次，研究未能充分考虑亚洲群体中潜在的其他风险因素，比如长期接触食用油烹饪导致的烟雾。第三，由医疗专业人员通过问卷调查收集的PS信息未经验证，回忆偏差和其他未知因素可能对参与者的回答产生影响，从而对研究结果造成一定程度的偏差。

小结

这项研究表明，PS诱导的突变可以促进肺癌的发生。APOBEC3A/3B多态性可作为识别高风险的被动非吸烟肺癌患者的生物标志物。

参考文献

Mochizuki A, Shiraishi K, Honda T, et al. Passive smoking-induced mutagenesis as a promoter of lung carcinogenesis[J]. J Thorac Oncol. 2024 Feb 19:S1556-0864（24）00074-1. doi: 10.1016/j.jtho.2024.02.006. Online ahead of print.

审批编号：CN-135674
过期日期：2024-8-20

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

2024年07月24日

赵昌涛

西安交通大学第一附属医院榆林医院 | 肿瘤内科

期待更多研究探索，相关性