近年来，肺癌靶向治疗蓬勃发展，除了经典突变EGFR以外，ALK、ROS1、NTRK等少见靶点治疗亦迎来了长足进步。当前，ALK TKI“三代同堂”的局面极大地丰富了ALK阳性NSCLC患者的治疗选择，同时也为治疗策略的制定带来了一些困惑。本期海德堡大学医院Petros Christopoulos教授带来“ALK阳性NSCLC治疗现状及最新进展”的主题报告，旨在对ALK 阳性NSCLC的治疗选择进行梳理。
ALK阳性NSCLC需要更加的精准检测来指导治疗
随着越来越多的ALK基因罕见融合亚型的发现，以及ALK抑制剂获得性耐药机制的阐明，临床对ALK基因检测提出了更多的需求。目前国际上常用的是荧光原位杂交技术（FISH）和IHC免疫组织化学（IHC）检测，虽然检测率尚可，但仍存在一定的假阴性和假阳性。近年来，NGS检测技术发展迅速，一次可检测多种基因突变，特别是对ALK TKI治疗耐药后的基因检测有优势，尤其是DNA-NGS和RNA-NGS联合应用精准度更高1,2。
ALK阳性晚期NSCLC治疗选择丰富，临床实践如何合理布局？
第三代ALK TK洛拉替尼为患者带来超长PFS
目前ALK阳性NSCLC的靶向治疗方案选择较为丰富，患者面临着ALK-TKI三代同堂的局面，也就是一代、二代和三代ALK-TKI药物并存，如何从中选择获益最大的药物，是一个需要谨慎思考的问题。
PROFILE 1014研究和ASCEND 4研究3，4发现，与传统化疗相比，克唑替尼和色瑞替尼显著延长了生存时间，患者中位PFS为10.9和16.6个月，疾病进展或死亡风险下降55%和50%。第二代ALK-TKI的对照药物均为克唑替尼，与第一代ALK-TKI相比，阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼治疗的mPFS上了一个新的台阶，由独立评审委员会评估得到的mPFS分别达到25.7、24.0和25.8个月，疾病进展或死亡风险下降49%~51%5-7。而随着第三代ALK-TKI洛拉替尼的出现，更是为患者带来超长PFS，CROWN研究显示，随访超过3年时其mPFS仍未达到，提示洛拉替尼的mPFS有进一步增加的趋势，而且疾病进展或死亡风险降低达到73%8。总体来说，第三代ALK TKI洛拉替尼的出现革新了ALK阳性NSCLC的治疗格局和治疗目标。
第三代ALK TK洛拉替尼一线治疗安全可控
从安全性来看，第二代ALK-TKI和第三代ALK-TKI的不良事件报告数据显示，洛拉替尼治疗的任何导致停药的AE发生率更低，最常见AE主要为高胆固醇血症和一些心血管疾病。但洛拉替尼组常见的AE多为1~2级，可控可管理，在进行相应的AE治疗后仍可继续采用洛拉替尼治疗9。
洛拉替尼一线治疗颅内活性好
CROWN研究显示，洛拉替尼治疗时只有10%~15%的患者CNS AE事件持续了数周，其中仅1%的患者停药。对于因CNS不良事件需要减少洛拉替尼剂量的患者来说，其治疗疗效也并未因剂量减少而降低。
洛拉替尼还具有令人惊叹的颅内疗效。从数据上来看，第二代ALK-TKI阿来替尼和布格替尼、第三代ALK-TKI洛拉替尼的一线治疗颅内ORR均可达到80%左右，但是洛拉替尼的颅内完全缓解率能够达到71%10，11；洛拉替尼每年颅内进展率也仅为2.8%。而一代ALK-TKI克唑替尼的颅内疗效则与传统化疗相差无几。
Petros Christopoulos教授举例说，如果在基线时，克唑替尼、阿来替尼/布格替尼、洛拉替尼组治疗患者基线时脑转移率均为25%，那么到3年后，克唑替尼组可能有65%患者出现脑转移，且基本进入3线治疗；阿来替尼/布格替尼约50%患者出现脑转移，且进入2线治疗。但是洛拉替尼此时或许仍然只有25%患者出现脑转移，且仍处于1线治疗。可见无论是基线有脑转移或无脑转移的患者，洛拉替尼对于脑部具有非常好的保护作用和预防脑转移作用。
洛拉替尼可覆盖更广的ALK耐药突变图谱
洛拉替尼相比其他ALK-TKI的IC50值更低，相比一二代ALK-TKI，抑制ALK激酶/细胞的活性更强。此外，对于目前大多数已知的ALK耐药通路，洛拉替尼都具有很强的抑制作用，且能够覆盖更全面ALK突变位点，对于原发ALK突变和目前已知的几乎所有ALK激酶域二次突变也均有效12。
研究显示，ALK不同EML4变体亚型的患者，对ALK TKI治疗有不同的疗效。其中，EML4-ALK V3患者占所有EML4-ALK阳性NSCLC的35%，且EML4-ALK V3更容易出现ALK耐药突变，需要活性更强的ALK TKI。在全球性随机三期临床试验ALEX、ALTA-1L和CROWN均报道了EML4-ALK V3变异体的临床结果，结果显示，阿来替尼和布格替尼治疗的mPFS分别为17.7个月和16个月，而洛拉替尼为33.3个月6，13，14。
如果能够优先在一线使用洛拉替尼，洛拉替尼更强的药物活性也能激活更强的ALK抑制，能更强效抑制相关的耐药通路，其单药一线治疗就能带来较长的PFS，较洛拉替尼二线治疗带来的获益更大。
遵循好药先用，洛拉替尼用于一线获益更多
在ALK TKI一线治疗研究中，大约25%的患者没有机会进入到二线治疗15。所以对这些患者来说，一线治疗就是他们唯一的治疗机会，因此，应该将疗效更好的患者一线使用。
一些医生担心洛拉替尼耐药后的治疗抉择，但其实目前参考CRWON研究数据来看，洛拉替尼一线治疗后出现进展的患者比例很少。PFS2包括一线治疗的PFS和序贯治疗的无进展生存期，CROWN研究中，洛拉替尼和克唑替尼组的中位PFS2分别为未达到（NR）vs 39.6个月，HR=0.45（95% CI: 0.298-0.672）；洛拉替尼组3年PFS2率高达74.0%，且能够持续获益16。因此，强烈支持使用洛拉替尼用作一线治疗方案，可以延缓疾病进展，让患者获得最长的PFS。
总结
最后，Petros Christopoulos教授总结到，CROWN研究成功证明了洛拉替尼具有整体疗效显著、颅内疗效强劲、延缓耐药、停药率低和安全性良好等优势，奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。
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