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张蕾教授：不同BTKi药物各有特点，临床应用需“因材施教”

07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）改变了B细胞淋巴瘤患者的治疗格局，一定程度上取代了化疗和免疫治疗。近日Rory Bennett等发表在Journal of Hematology & Oncology的一篇综述，概括了初治CLL治疗方面仍未解决的相关问题。本文特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授针对该文章中关于不同BTKi各自特点的内容进行了点评，详情如下。

使用 BTKi 时，哪种药物是更优选择？

布鲁顿酪氨酸激酶对正常的 B 细胞受体信号转导非常重要，最终导致支持 B 细胞存活和增殖的通路上调。第一代共价 BTKi伊布替尼（Ib）能不可逆地与 BTK 的 ATP 结合域C481残基结合，成为全球首个获批的BTKi。在复发/难治性CLL患者的治疗中，Ib 的总缓解率高。在 III 期研究 RESONATE-2 中，Ib作为一线治疗方案带来的无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益均显著优于苯丁酸氮芥（Chl）方案治疗，从而被确立为标准的一线治疗方案。在随后的一系列研究中，无论患者体能状态如何，Ib方案较之于免疫化疗方案均展现出显著的PFS获益，比如iLLUMINATE研究中IbO vs ChlO、ALLIANCE 202研究中Ib为基础的方案vs BR，以及E1912研究和FLAIR研究中Ib联合利妥昔单抗方案 vs FCR。在这些研究中，只有 E1912研究证实了 Ib在 OS 方面的获益；然而，其他研究中缺乏明显获益的原因可能是研究的交叉设计和/或与历史标准相比后续治疗方案的改进。

表1 初治CLL关键临床试验的主要疗效结果

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图片2.png 图片9.png 图片3.png 图片4.png Ib 和其他 BTKis 均为持续性治疗，直至疾病进展或不耐受。长期 Ib 治疗期间，随访观察到的治疗中断率很高，见表 1。在真实世界的系列研究中，停药率明显更高。65.2% 的 Ib 治疗患者（n = 11,870 ）在中位 25.2 个月后停药，而在第二个大型队列中，预计546例患者中有 41% 在中位 17 个月后停药。在这两项研究中，大多数停药时间较早，原因均为不良事件/不耐受。出血、腹泻、皮疹和关节痛等不良事件发生率的增加可直接归因于对特定非靶激酶（如表皮生长因子受体、TEC）的抑制。心血管事件是重要的 BTKi相关不良事件，包括高血压、心房颤动（AF）/扑动，更重要的是室性心律失常和猝死风险，见表 2。大多数患者都有房颤、原有高血压或相关疾病的基线风险因素。猝死的发生率显著增加（与年龄匹配人群相比约增加 8 倍），但绝对发生率较低（约为 1/100-300），推测主要由室性心律失常引起，这是使用 Ib 进行研究的共同特点。尽管一项回顾性单中心研究表明，与普通人群相比，阿可替尼（Acala）同样与室性心律失常发生率增加有关，但所述心律失常（主要是 PVC）的意义尚不明确，而且这些数据也未明确与心脏性猝死有关。

表 2 在未经治疗的 CLL 中进行的关键临床试验的重要安全性结果

图片5.png 图片6.png 图片7.png 图片8.png 与 CIT 相比，新一代共价 BTKi Acala 和泽布替尼（Zanu）在 PFS 方面也显示出优势。开发这两种药物的目的是提高选择性，减少对激酶的脱靶抑制，从而减轻相关毒性负担。在推荐剂量下，这两种药物都表现出稳定且接近100%的 BTK 占有率。ELEVATE-TN 研究5 年随访证实，阿可替尼联合奥妥珠单抗（AO）或阿可替尼（A）对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（ChlO）PFS明显获益，AO 对比 ChlO 有 OS获益趋势，见表1。SEQUOIA研究的随访时间较短，研究结果表明在无del(17p)的初治CLL患者中，Zanu与BR相比，PFS更优（24个月率86% vs 70%，P < 0.0001）。虽然与 Ib 相比，新一代 BTKi 的治疗中止率似乎有所改善，但在 1L 研究中，中止率仍然很高，见表 1。

在 R/R CLL 中，Acala 与 Ib（ELEVATE RR）和 Zanu 与 Ib（ALPINE）进行了头对头对比的临床研究，以及在华氏巨球蛋白血症患者中，Zanu 与 Ib 也开展了头对头对比研究（ASPEN），进一步加深了领域人士对已获批的 BTKi疗效和安全性的认识。

中位随访 40.9 个月后，Acala的 PFS 不劣于 Ib（HR 1.00 [95% CI 0.79-1.27]），但治疗中止率相对较低（14.7% 对 21.3%），常见不良事件和心脏事件的发生率总体较低，见表 1 和表 2。其中包括心房颤动/扑动的累积发生率降低了 48%，腹泻和关节痛的累积发生率降低，高血压事件减少。对这些数据进行的事后分析通过纳入观察到的不良事件的持续时间和加权严重程度来评估不良事件的负担，证实了所报告的差异。

在ALPINE研究中，与Ib相比，Zanu总体缓解率更高，包括TP53突变CLL患者（80.5% vs 50.0%），见表1。在中位随访29.6个月后，研究者评估的PFS更支持Zanu组；在主要患者亚组（根据年龄、既往治疗方案、分期、IGHV突变状态）中，包括TP53突变患者中，PFS仍展现优势，HR为0.53（95% CI 0.31-0.88）。总体而言，Zanu治疗导致治疗中断的事件和导致死亡的心脏事件数量较低，见表2。任何级别的心房颤动/扑动发生率在Zanu组更低（5.2% vs 13.3%），这与 ASPEN 的观察结果一致。据报道，Ib组有6例因心脏事件死亡（Zanu组无），所有这些患者之前都有心脏问题，其中4例发生在开始服用Ib的4个月内；在任何级别高血压（包括≥3级）事件中，均未观察到差异（表2）。而在ASPEN中，经过暴露调整后，Ib与Zanu相比，高血压事件有所增加（p = 0.16）。

总之，数据均支持三种共价 BTKi 在初治CLL患者中的疗效，但 Zanu 和 Acala 可能是首选的 BTKi。另外，与 Ib 相比，Zanu 和 Acala在 R/R 情况下至少具有相似的疗效并减少了重要的毒性反应。在一些特殊情况下，这些优势可能会更明显，如已有心脏合并症和/或同时接受抗凝剂或抗血小板治疗的患者。与 Ib 相比，Acala 和 Zanu 可减少导致治疗中断或死亡的任何级别的心脏事件。由于干扰 CYP3A4 代谢以及早期 Ib 试验中报告的华法林治疗患者致命性出血，因此在使用华法林等维生素 K 拮抗剂时应避免使用 Ib。在ELEVATE-RR 研究中，观察到Acala与 Ib 相比出血事件更少，尽管大出血的发生率相近。

更重要的是，应注意激酶失活突变BTK L528W，已观察到这种突变与使用 Zanu 和Pirtobrutinib（Pirto）时疾病进展有关。Ib 或 Acala，出现这种情况的频率较低。它们可能对有效治疗方案有限的双重难治性疾病具有重要意义。非共价 BTKi（如 Pirto）是一类新出现的治疗双重难治CLL的药物，对共价BTKi耐药的 CLL（携带继发性 C481 BTK 突变）有效。Zanu治疗后出现的致死性突变L528可能会诱发对 Pirto 的交叉耐药性。不过，Zanu 治疗后出现 L528 BTK 突变的确切发生率目前尚未确定，在获得更多数据之前，目前不应影响初始 BTKi 的选择。

大咖点评

张蕾

博士、博士后、主任医师、教授、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

张蕾教授：BCR信号通路是多种B细胞淋巴瘤增殖和迁移的关键驱动因素，介导了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发生发展。目前而言，现有的BTKi分为三代，一代与二代BTKi均不可逆共价结合BTK催化结构域的Cys481，导致催化结构域无法发挥效应，SH3结构域Tyr223不能自磷酸化，从而发挥BTK抑制作用。一代与二代BTKi由于化学结构设计的不同，对BTKCys481的特异性结合有所区别，二代BTKi的特异性更强。三代BTKi通过形成氢键与BTK非共价结合抑制BTK通路，从而抑制BTK的活性。

本文详细比较了不同 BTKi 药物在治疗复发/难治性 CLL 患者中的疗效和安全性。新一代共价 BTKi（如 Acala 和 Zanu）在 PFS 方面显示出优势，且治疗中止率相对较低，不良事件发生率也有所降低。然而，每种 BTKi 都有其特点和适用情况。

选择更适合的 BTKi 时，需要综合考虑患者的个体情况、疾病特征、合并症以及药物的疗效、安全性和耐受性。对于有心脏合并症或正在使用抗凝剂/抗血小板治疗的患者，Acala 和 Zanu 可能是更优的选择，因为它们减少了重要的毒性反应。此外，激酶失活性突变 BTK L528W 的出现频率在不同 BTKi 中也有所差异，这可能影响治疗方案的选择。

总之，医生应根据患者的具体情况，结合临床试验数据和经验，与患者充分沟通后，制定个性化的治疗方案。同时，随着研究的不断进展，我们对 BTKi 的认识也会不断更新，为患者可以提供更精准和有效的治疗。

参考文献

[1] Bennett R, Anderson M A, Seymour J F. Unresolved questions in selection of therapies for treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2023, 16(1): 72.

责任编辑：Amiee
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