专家介绍
教授、主任医师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任/骨与软组织肿瘤亚专科主任
CSCO肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
肉瘤是一类起源于骨和软组织的恶性间叶源性肿瘤。与常见肿瘤相比，肉瘤较为罕见，发病率仅占所有恶性肿瘤的1%，因此被称为“被遗忘的癌症”。由于病理类型极为复杂，临床生物学行为和分子特征存在较大的异质性，过去几十年，肉瘤研究的进展一直停滞不前，导致晚期软组织肉瘤和骨肉瘤被认为是难以治愈且耗费巨大的疾病。然而，近年来随着靶向治疗、免疫治疗和生物治疗的兴起，多种创新疗法的临床试验正在积极开展，为肉瘤的治疗带来了新的希望。
为满足广大医生及患者了解肉瘤诊治进展的需求，促进肉瘤领域的学术交流，我们在“肿瘤资讯”开设了《Sarcoma Talk-肉瘤之声季度掠影》专栏，邀请肉瘤领域专家成立文献评述小组，每个季度由不同的小组成员梳理及解读前沿进展文献和国内外会议最新成果，传递肉瘤研究的最新声音。适逢夏至初到，继第一期陈静教授和第二期牛晓辉教授之后，我来带领第三期文献评述小组成员抛砖引玉，对今年第二季度的肉瘤研究相关重要文献进行盘点，期待这些研究为临床实践和未来的药物开发提供重要指引，也希望“Sarcoma Talk”栏目能够为广大临床医生带来前沿资讯与治疗启发！
本期肉瘤评述检索了2024年3月16日至2024年6月15日发表的最新文献及相关指南，现精选出5篇高影响因子（IF＞10）文章进行泛读。本期文献检索和内容编辑得到了勃林格殷格翰医学团队的支持。
靶向治疗及化疗
专家介绍
教授、主任医师
浙江大学附属第二医院主治医师、硕士生导师、特聘研究员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专委会转化与基础研究学组委员
中国抗癌协会（CACA）骨肿瘤专委会药物治疗学组委员
浙江省抗癌协会骨软肿瘤专委会委员兼秘书
First-Line Anlotinib Treatment for Soft Tissue Sarcoma in Chemotherapy-Ineligible Patients: An Open-label, Single-arm, Phase 2 Clinical Trial
安罗替尼一线治疗化疗不耐受的软组织肉瘤患者：一项开放标签、单臂II期临床试验
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38483309/
文献引用：G Li T, et al. Clin Cancer Res. March 14, 2024.
期刊：Clin Cancer Res（IF: 11.5）
文献类型：靶向治疗
该研究为评估了安罗替尼在化疗不耐受的局部晚期或转移性软组织肉瘤（LA/M STS）患者中的一线治疗效果和安全性的II期临床试验。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过同时靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。研究共入组40例经病理确诊为不可切除的LA/M STS患者，这些患者之前未接受过抗肿瘤药物治疗，且拒绝化疗或因年龄、合并症被评估为无法耐受化疗。入组患者口服安罗替尼，剂量为12 mg，每日一次，从第1天到第14天，每3周一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应（AEs）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究结果显示，中位无进展生存期（mPFS）为6.83个月（95%CI：4.17-8.71），mOS为27.40个月（95% CI：16.43-未达到）；40例患者中有27例患者达到了疾病控制（DCR 67.5%，95%CI：50.9%~81.4%）。在10例脂肪肉瘤（LPS）患者中，mPFS为8.71个月，mOS为16.23个月。25%的患者发生了3级以上治疗相关不良事件，主要包括高血压（15.0%）和蛋白尿（7.5%），没有因为治疗相关的不良事件导致的死亡，安罗替尼作为一线治疗的安全性可接受和可控。综上所述，安罗替尼作为化疗不耐受软组织肉瘤患者的一线治疗方案显示出良好的耐受性，其抗肿瘤效果不弱于既往的蒽环类一线化疗方案，对脂肪肉瘤也具有一定疗效。未来的研究将继续评估安罗替尼在不同亚型软组织肉瘤中的疗效，并探索其与其他治疗方法的联合应用。
Best Overall Response–Associated Signature to Doxorubicin in Soft Tissue Sarcomas: A Transcriptomic Analysis from ANNOUNCE
多柔比星在软组织肉瘤中的最佳总体反应相关标志物：ANNOUNCE试验的转录组分析
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38536068/
文献引用：Liu J. et al. Clin Cancer Res. 2024 Jun.CCR-23-3936.
期刊：Clin Cancer Res（IF: 11.5）
文献类型：化疗
本研究对在ANNOUNCE III期试验中接受了多柔比星（单用或联合olaratumab）治疗患者的肿瘤样本进行了探索性分析，旨在更好地了解晚期软组织肉瘤（STS）的复杂性，并识别其潜在的预测标志物。在ANNOUNCE试验中，研究人员对273个预处理的肿瘤样本进行了RNA测序，以评估反应模式并识别多柔比星治疗的潜在预测性标志物。通过对比影像学反应的肿瘤与进展的肿瘤，研究建立了一个与多柔比星相关的最佳总体反应（BOR）标志物（REDSARC），并使用来自西班牙肉瘤研究组（GEIS）的多柔比星治疗患者的外部队列对该标志物进行验证。研究共纳入了259个试验样本进行分析，研究显示，治疗组的比较分析未能解释试验的失败原因，然而，治疗组之间的BOR标志物与组织学亚型和分级存在显著相关性（χ² P=2.0e-7，P=0.002）但BOR标志物与性别、年龄、种族或疾病分期之间没有显著相关性。当应用于生存指标时，REDSARC对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）具有预测作用。在GEIS验证队列中，研究识别一个精细的25基因标志物，该标志物在A平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和其他肉瘤亚型中对PFS和OS显示出了良好的预测性，但未能预测未分化多形性肉瘤的结果。共识聚类的亚组分析结果显示，平滑肌肉瘤患者中，REDSARC标志物的预测性尤为显著，同时，具有高ESR1（estrogen receptor 1，雌激素受体1） mRNA表达的子宫平滑肌肉瘤患者，其PFS和OS显著由于ESR1表达的患者，ESR1表达可能也是一个重要的预测标志物。进一步分析显示，REDSARC标志不仅可以预测多柔比星的临床反应，还与不同的组织学亚型和分级相关。本研究中的数据分析结果表明，REDSARC在应用时更具预测性而非预后性。总结而言，精细化的REDSARC标志物为指导多柔比星在肉瘤及其他恶性肿瘤中的应用提供了潜在工具，未来研究应在不同的肉瘤亚型中进一步验证该标志物，继续探索和验证该标志物在不同肉瘤亚型中的实用性，提高其预测性和临床应用价值。总之，本研究不仅为多柔比星在STS治疗中的应用提供了新的见解，也为未来临床试验设计和个性化治疗提供了数据基础。
免疫治疗
专家介绍
教授、主任医师
中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任主任医师、硕导
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 委员
北京肿瘤防治研究会肿瘤微生物专委会 副主任委员兼秘书长
北京慢性病防治与健康教育研究会癌症院后管理专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤神经病学委员会 常委
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委
中国抗癌协会肉瘤专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗分会 副秘书长
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会 副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会 常委
《中华肿瘤杂志》通讯编委
《JCO》中文版肺癌专刊、免疫专刊编委
《CANCER》中文版编委
《中国肿瘤临床与康复》杂志编委
Targeting refractory/recurrent neuroblastoma and osteosarcoma with anti-CD3×anti-GD2 bispecific antibody armed T cells
CD3/GD2双特异性抗体标记T细胞靶向治疗复发/难治性神经母细胞瘤和骨肉瘤
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38519053/
文献引用：Hee Yankelevich M, et al. 2024 Mar 21.
期刊：J Immunother Cancer（IF: 10.9）
文献类型：免疫治疗
这项研究旨在评估抗CD3/GD2双特异性抗体（GD2Bi）标记T细胞（GD2BATs）在复发/难治性神经母细胞瘤（NB）和骨肉瘤（OST）患者中的安全性和潜在临床获益。本研究发起的背景为研究者在接受抗GD2单抗治疗的神经母细胞瘤和微小残留病灶（MRD）儿童中观察到了生存获益，因此启动了这项I/II期研究。研究采用3+3剂量递增设计，在I期研究中共9例患者完成了治疗，包括5例NB患者、3例OST患者和1例结缔组织增生性小圆细胞瘤（DSRCT）患者，患者每周接受两次40、80或160×10^6 GD2BATs/kg/次的输注，并每日补充白细胞介素-2（300,000 IU/m2）和每周两次粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（250 µg/m2）。在II期研究中，重点关注剂量3水平（160×10^6 GD2BATs/kg/次）的NB患者。结果显示，共12例NB患者入组，10例完成了方案治疗。在I期研究中，没有患者因为不良反应停药。所有患者均出现轻度且可控的细胞因子释放综合征（CRS），表现为2-3级发热/寒战、头痛和偶尔的低血压，发生在GD2BATs输注后，持续72小时。II期研究中的不良反应与I期相似，均未观察到剂量限制性毒性。在I期和II期研究中，所有不良反应均在72小时内降低到3级以下。
I期研究中，患者均未观察到基于影像学的治疗反应。9例中有6例患者疾病进展（其中有2例为骨肉瘤患者），有1例骨肉瘤患者疾病稳定。有5例患者（1例骨肉瘤和4例神经母细胞瘤）在GD2BATs治疗后存活1年，中位总生存期（mOS）为18个月。在II期研究中，10例可评估的NB患者的mOS为31.2个月，超过50%的可评估的NB患者在GD2BATs治疗后展示了增强的免疫反应，通过干扰素-γ（IFN-γ）EliSpots、Th1细胞因子和/或趋化因子得到了证实。研究表明，GD2BATs在每次输注高达160×10^6细胞/kg的剂量下是安全的，虽然缺乏大样本的疗效数据，但结合研究中患者在GD2BATs治疗后可以获得增强免疫反应的证据，研究结果支持在更大规模的II期和III期临床试验中对GD2BATs的疗效进行验证。
细胞治疗
专家介绍
教授、主治医师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主治医师
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会黑色素瘤专业委员会青年委员
参与多项临床研究设计及实施
Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial
Afamitresgene autoleucel治疗晚期滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（SPEARHEAD-1）：一项国际、开放标签、II期试验
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38554725/
文献引用：D'Angelo SP, et al. Lancet. 2024 Apr 13:1460-1471.
期刊：Lancet（IF: 168.9）
文献类型：细胞治疗
SPEARHEAD-1 是一项在加拿大、美国和欧洲的 23 个中心进行的开放标签、非随机化的 2 期临床试验。试验包括三个队列，本研究中介绍了主要研究队列（队列 1）的结果。队列 1 患者满足包括 HLA-A*02 阳性、年龄在 16 至 75 岁之间、患有转移性或不可切除的滑膜肉瘤或黏液性圆细胞脂肪肉瘤（通过细胞遗传学确认）、MAGE-A4 表达，且至少接受过一次含蒽环类药物或异环磷酰胺化疗的患者。这些患者在进行淋巴细胞清除后接受了一次静脉注射的 afami-cel（转导剂量范围为 1·0×10⁹–10·0×10⁹ T 细胞）。主要终点是队列1的总体反应率。特别关注的不良事件包括细胞因子释放综合征、长期的血细胞减少和神经毒性，均在意向治疗分析的患者群体中进行了监测和报告。本研究在2019年12月17日至2021年7月27日期间，共入组了52例细胞遗传学确诊的患者，其中44例为滑膜肉瘤患者，8例为黏液样圆细胞脂肪肉瘤患者。队列1患者接受了afami-cel治疗。所有患者之前均接受了多次系统治疗，患者既往治疗线数中位值为3线（IQR：2~4线）。中位随访时间为32.6个月（IQR: 29.4-36.1个月）。总体反应率为37%（19/52；95%CI：24%-51%），其中滑膜肉瘤患者的反应率为39%（17/44；95%CI：24%-55%），黏液样圆细胞脂肪肉瘤患者的反应率为25%（2/8；95%CI：3%-65%）。52例患者中有37例（71%）发生了细胞因子释放综合征（其中1例为3级事件）。最常见的3级或更严重的不良事件是血细胞减少症（52例患者中的50例（96%）出现淋巴细胞减少，44例（85%）出现中性粒细胞减少，42例（81%）出现白细胞减少）。未见治疗相关的死亡。afami-cel治疗在HLA-A*02阳性且MAGE-A4表达的滑膜肉瘤患者中产生了持久的疗效。本研究表明，T细胞受体疗法靶向实体瘤显示初步疗效，并为将这种疗法扩展到其他恶性实体瘤提供了理论基础。
Autologous HER2-specific CAR T cells after lymphodepletion for advanced sarcoma: a phase 1 trial
自体HER2特异性CAR-T细胞在淋巴细胞清除后治疗晚期肉瘤：一项I期临床试验
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38658775/
文献引用：Hegde M, et al. Nat Cancer. April 24, 2024.
期刊：Nat Cancer（IF: 22.7）
文献类型：细胞治疗
在Nature Cancer发表的一项I期临床研究中，研究人员探讨了针对晚期肉瘤患者使用HER2特异性嵌合抗原受体细胞（HER2 CAR-T细胞）治疗的安全性和有效性。本研究采用的是开放标签、剂量递增的I期临床试验设计。主要终点是评估HER2 CAR-T细胞在淋巴细胞清除后的安全性，次要终点是评估其抗肿瘤活性。该临床试验分为三个治疗组，研究者首先招募患者进入A组，观察安全性。如果没有出现剂量限制性毒性，则继续招募患者进入B组，使用更强的淋巴细胞清除方案。同样，如果没有出现剂量限制性毒性，则继续招募患者进入C组，输注更高剂量的CAR-T细胞。临床试验最后选取了14例符合条件的HER2过表达肉瘤患者。在A组和B组的12例患者中，有9例出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），而在C组中2例患者均出现了属于剂量限制性毒性的3-4级CRS。在有效性上，HER2 CAR-T细胞治疗在晚期肉瘤患者中显示出一定的抗肿瘤活性。在接受治疗的患者中有50%的受试者有临床获益，其中一例骨肉瘤患者在接受多次CAR-T细胞输注后达到了完全缓解（CR），并且缓解时间超过了6年。这项I期研究表明，在清淋后进行自体HER2 CAR-T细胞治疗晚期肉瘤患者具有良好耐受性和抗肿瘤活性。研究结果为进一步研究自体HER2 CAR-T细胞疗法及后续大样本的临床研究提供了依据。这些发现为未来在晚期肉瘤患者中使用HER2 CAR-T细胞治疗奠定了基础，展示了其潜在的临床应用价值。
1、Sarcoma Talk-肉瘤之声季度掠影｜第一期：2023肉瘤年度前沿进展
2、Sarcoma Talk-肉瘤之声季度掠影｜第二期：2024肉瘤领域前沿进展
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