晚期 BTC 侵袭性强，中位生存时间不到 12 个月。全身化疗选择仍然有限，并在过去二十几年中几乎没有有意义的进展。Devimistat（CPI-613）可选择性靶向肿瘤细胞中的线粒体三羧酸（TCA）循环，从而选择性地作用于癌细胞。以往 Devimistat 治疗转移性胰腺癌有令人鼓舞的结果，那么 Devimistat 用于晚期胆道癌的结果如何呢？一项 2023 年发表在 Clin Cancer Res 杂志上的研究表明，devimistat 2000mg/m2 与吉西他滨和顺铂联合用药 2 小时耐受性良好[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
研究背景
胆道癌（BTC）包括肝内和肝外（肝门周围和远端）胆管癌和胆囊癌。晚期 BTC 是一种侵袭性恶性肿瘤， 中位生存时间不到 12 个月。尽管接受治疗，五年生存率仍低于 5%[2,3]。全身化疗选择仍然有限，在过去二十几年中几乎没有取得任何有意义的进展。在 ABC-023 研究中，410 例局部晚期或转移性 BTC 患者被随机分配接受吉西他滨+/−顺铂治疗组，结果显示联合组的客观缓解率（ORR）为 26.1%，改善了 OS（11.7 个月 vs. 8.1 个月，HR 0.64；P＜0.001）[2,3]。
Devimistat（CPI-613®）是硫辛酸的正常瞬时酰化催化中间体的稳定类似物，硫辛酸是线粒体酶的重要辅助因子，包括丙酮酸脱氢酶（PDH）、α-酮戊⼆酸脱氢酶（KGDH）。这些酶都是三羧酸循环的核心。硫辛酸中间体及通过这些酶的通量由调节系统监测，这些调节系统在癌症中被显著改变，使得这些肿瘤内的酶更容易收到 Devimistat 的影响。Devimistat 选择性灭活 PDH 和 KGDH，阻断葡萄糖和谷氨酰胺衍生碳进入 TCA 循环。PDH 和 KGDH 的失活会破坏肿瘤细胞中的线粒体代谢，并导致细胞凋亡和坏死性细胞死亡途径的过度激活[4,5]。
基于 devimistat 联合改良 FOLFIRINOX 治疗转移性胰腺癌的Ⅰ期临床试验令人鼓舞的结果[6]，以及胰腺癌与 BTC 的临床相似性，我们研究了 devimistat 联合吉西他滨和顺铂（GC）在 BTC 中的作用。
在此，我们报告了 devimistat 联合吉西他滨和顺铂治疗晚期 BTC 的 1b 期临床试验的体外研究和结果。
研究方法
细胞培养
在 RPMI140 培养基中培养 TFK-1、RCB1292 和 RCB1293 人 BTC 细胞系。
细胞活力测定
细胞（n=3000）在 96 孔板上每孔播种，允许粘附过夜，然后用 devimistat，吉西他滨和顺铂处理。3d后用结晶紫法测定细胞活力。
临床研究设计
该临床试验设计为单臂、开放标签、多中心、Ⅰb 期剂量递增研究，纳入先前未接受治疗的晚期 BTC 患者， 以评估安全性，并确定 devimistat 的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。Ⅰb 期的主要终点是存在或不存在剂量限制性毒性。次要终点包括安全性和耐受性、ORR、无进展生存期（PFS）和 OS。
用药方案为 devimistat（剂量水平 500、1000、1500 和 2000 mg/m2）输注超过 2 小时，联合吉西他滨1000 mg/m2 和顺铂 25 mg/m2，在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天静脉输注。
研究结果
体外研究-药物协同作用和输注持续时间
我们使用了 TFK-1（肝外；RRID：CVCL_2214）和 RCB1292（肝内；RBE，RRID:CVCL_4896）和 RCB1293（肝内；RRID：CVCL_4902）人 BTC 细胞系进行实验。我们用吉西他滨和顺铂、单用 devimistat 或联合处理细胞，然后检查细胞活力并计算协同作用评分。使用 SynergyFinderPlus11 结果显示，devimistat、吉西他滨和顺铂的联合使用对 RCB1292 和 RCB1293 具有协同作用（协同得分分别为 11.24 和 10.85）， 对 TFK-1 具有相加作用（协同得分 5.47；图 1A）。
图 1 devimistat 联合化疗的协同作用以及对胆道细胞系线粒体呼吸的作用
Ⅰ期试验
在 devimistat 剂量水平为 500mg/m2 （n=1）、1000mg/m2 （n=1）或 1500mg/m2 （n=2）时， 未观察到 DLT。在 2000mg/m2 （n=16）时，1 例 DLT 伴有 2 级肾功能不全（基线时肌酐为 0.91mg/dL， 第 1 周期第 8 天肌酐为 2.26 mg/dL）。根据 TiTE 连续重新评估方法估计的毒性后验概率，确定 RP2D 为devimistat 2000mg /m2、吉西他滨 1000mg/m2 和顺铂 25mg /m2;
该研究Ⅰb 期部分的患者接受了中位 9 个治疗周期（范围 3-19）。所有 20 名受试者的治疗相关不良事件列于表 1 中。没有 4 级毒性。最常见的 3 级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（n=11.55%）和贫血（n=4.20%）。3 级非血液学毒性包括感染（n=3,15%）和发热性中性粒细胞减少（n=2,10%）。15 例（75%）患者需要减少剂量，4 例（20%）患者需要使用白细胞生长因子。只有一名患者因毒性而停止了研究治疗（第 1 周期的 DLT）。
在 20 例接受Ⅰb 期治疗的患者中，现场放射科医生测量的 ORR 为 45%，包括 1 例完全缓解患者和 8 例部分缓解患者（40%）（图 2）。中位 PFS 估计为 10 个月（95%Cl,7.1-14.9），其中 2 例患者仍在接受治疗。14 例（70%）患者仍然存活，中位 OS 尚无法估计。采用反向审查法，中位随访时间 15.6 个月。
图 2 Ⅰ期试验患者治疗的 Swimmer’s 图
讨论
这项 devimistat 联合吉西他滨和顺铂治疗先前未经治疗的晚期 BTC 患者的Ⅰb 期研究成功确定了 RP2D,并证明了良好的安全性。
治疗相关不良事件的类型和频率与 ABC-02 和 TOPAZ-1 试验中接受治疗患者报告的类似，并且未观察到意外毒性。ORR、PFS 和 OS 看起来很有希望；然而，由于样本量有限，这些初步疗效指标无法与历史数据进行比较。最终疗效数据将需要在本研究的随机Ⅱ期部分进行评估。此外，如果随机部分显示添加devimistat 后有显著改善，devimistat 联合吉西他滨、顺铂、度伐利尤单抗将为 BTC 一线治疗带来新进展。
结论
本研究发现，devimistat 在体外靶向 BTC 的线粒体代谢。本研究报告的Ⅰb 期结果表明，devimistat 2000mg/m2 与吉西他滨和顺铂联合用药 2 小时耐受性良好，具有可接受的安全性，且初始疗效有希望。
1.Mohan A, Griffith KA, Wuchu F, et al. Devimistat in combination with gemcitabine and cisplatin in biliary tract cancer: Pre-clinical evaluation and phase 1b multicenter clinical trial
（BiIT-04）. Clin Cancer Res.2023 29（13）:2394-2400.
2.Nathan H, Pawlik TM, Wolfgang CL, et al. : Trends in survival after surgery for cholangiocarcinoma: a 30-year population-based SEER database analysis. J Gastrointest Surg 11:1488–96; discussion 1496–7, 2007 [PubMed: 17805937]
3.Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. : Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 362:1273–81, 2010 [PubMed: 20375404]
4.Stuart SD, Schauble A, Gupta S, et al. : A strategically designed small molecule attacks alphaketoglutarate dehydrogenase in tumor cells through a redox process. Cancer Metab 2:4, 2014 [PubMed: 24612826]
5.Zachar Z, Marecek J, Maturo C, et al. : Non-redox-active lipoate derivates disrupt cancer cell mitochondrial metabolism and are potent anticancer agents in vivo. J Mol Med （Berl） 89:1137–48, 2011 [PubMed: 21769686]
6.Reid MA, Bose S, Pladna KM, et al. : Predictive targeting of mitochondrial metabolism in Acute Myeloid Leukemia patients with a lipoic acid analog. medRxiv:2021.06.03.21257935, 2021
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审批编码：CN-139339
有效期至：2025/7/15
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