在肺癌治疗领域，EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案，但多数患者会出现耐药，此类患者耐药后的治疗选择是当下肺癌领域的研究热点。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院肿瘤医院周清教授、中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授，结合EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗现状，探讨新型免疫联合策略的治疗前景。
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
国际肺癌研究协会(IASLC）国际事务委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
中山大学肿瘤防治中心
曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习
获“中组部万人计划青年拔尖人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
中山大学肿瘤防治中心
美国临床肿瘤学会（ ASCO ）会员
欧洲肿瘤学会（ ESMO ）会员
广东省保健协会免疫治疗分会主任委员
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广州抗癌协会肿瘤康复专委会名誉主委
广州市抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
中国临床肿瘤学会（CSCO ）血管靶向治疗专家委员会常委
哈佛大学博士后/访问学者
国家教育部博士论文评审专家
JCO中文版审稿人
EGFR-TKI耐药患者可分为3类人群，推荐再活检以进行精准治疗
周清教授：EGFR敏感突变是中国NSCLC患者最常见的致癌基因突变，EGFR-TKI已成为此类患者的一线标准治疗方案，其中第三代EGFR-TKI是一线优选治疗方案。但是，当患者一线使用EGFR-TKI并出现耐药时，后续的治疗选择是困扰临床的难题。
精准医学时代，对EGFR-TKI耐药人群进行精细的划分非常重要。临床中，可根据患者的再活检驱动基因状态和免疫生物标志物状态，将患者分为三个“1/3”人群：
第一个“1/3”：通过精准再活检，能发现适合靶向治疗的致癌驱动基因变异，例如MET扩增、ROS1融合、BRAF V600E突变等，此类患者可尝试精准靶向治疗；
第二个“1/3”：活检后未发现患者携带明确的驱动基因，按照指南推荐，可给予化疗＋抗血管生成药物；
第三个“1/3”：若患者PD-L1高表达或有其他免疫活化因素，可以考虑尝试免疫治疗方案。由陆舜教授牵头开展的ORIENT-31研究证实，免疫联合方案在EGFR-TKI耐药后NSCLC患者中的安全性和有效性，目前NMPA已批准了这种联合方案的适应症。另外双抗类药物目前也获得NMPA批准用于EGFR-TKI耐药后EGFR突变NSCLC患者。
总体而言，这三类情况各占到约1/3，为区分患者状态，临床上仍需要进行精准检测，即耐药后再活检，以帮助临床医生精准选择后线治疗方案。
EGFR-TKI耐药后肿瘤微环境呈高度异质性，免疫疗法是重要治疗途径之一
周清教授：EGFR突变患者的免疫微环境非常复杂。研究发现，初治EGFR突变患者呈现免疫抑制性的肿瘤微环境 （TME） 。当EGFR突变NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗出现耐药时，单纯免疫疗法为患者带来的疗效不明显，但部分患者中呈免疫激活状态。总体上EGFR突变人群的免疫微环境具有高度的异质性，EGFR突变与免疫相关信号通路之间具有复杂的作用机制。
在这一背景下，我们试图通过免疫激活等因素，将可能从免疫治疗中获益的人群筛选出来，但探索之路道阻且长。目前为止，能帮助医生选择免疫获益人群的指标仍然是较可靠的PD-L1表达状态和相对可靠的高肿瘤突变负荷（TMB）状态。另外Biomarker组合有可能更精准地助力筛选患者，相关研究正在开展中。目前可以确定的是，精准区分EGFR-TKI耐药人群之后，免疫治疗作为一种势不可挡的治疗策略，将为部分EGFR-TKI耐药患者带来更多获益。
免疫联合策略逐渐取得突破性进展，未来可进一步优化方案
方文峰教授：靶向治疗不是一种根治性的治疗策略，目前整个业界正在推进EGFR-TKI耐药后的策略探索，今天重点讨论化疗联合免疫治疗取得的关键进展。目前，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂是驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。而EGFR敏感突变的NSCLC本身是一个免疫“冷肿瘤”，这类患者不适合免疫治疗，针对此类患者，需要开发更优的或更强的联合治疗策略，后续探索的第一个维度是加入抗血管生成药物。从机制角度，免疫联合化疗基础上增加抗血管生成药物，可增加T细胞浸润，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而实现协同增效；后续探索的第二个维度，就是在靶向PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗和抗血管基础上，进一步去联合另外一个靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂，组成更强的免疫联合治疗方案，以期进一步提升疗效。
蔡修宇教授：机制上来说，免疫与抗血管生成药物具有很好的协同作用，免疫与抗血管生成药物的联合应用业已取得了长足进步，我们团队开展的研究也发现，EGFR-TKI耐药后的免疫微环境对VEGF信号通路具有较大的依赖性。目前，PD-1/ PD-L1通路免疫检查点已经在肺癌领域取得了重要进展，同时对于VEGF抑制剂，无论是贝伐珠单抗、雷莫芦单抗，还是安罗替尼、阿帕替尼等药物，肺癌临床应用已经非常成熟，IMpower150、ORIENT-31、HARMONi-A等研究均已取得了较好的结果。总体而言，免疫联合抗血管生成药物及化疗方案，已从机制、转化到临床研究形成了较完整的研究证据链。
但该领域仍需要新的突破，目前有很多问题有待解决，主要体现在以下两方面：1、虽然多药联合为EGFR-TKI耐药患者带来了PFS改善，但延长时间偏短；2、多药联合的毒性反应较大，部分患者耐受差。因此进一步优化或简化治疗方案是未来方向。
天枢星DUBHE-L-201研究有望改善EGFR TKI耐药人群生存
方文峰教授：齐鲁制药开发的艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体”，研发代号QL1706），是利用MabPairTM生物技术平台研发的新型PD-1/CTLA-4组合抗体，该新型组合抗体由IgG4型抗PD-1抗体和IgG1型抗CTLA-4 抗体按照2:1的固定比例构成，与单特异性抗体相比，艾托组合抗体具有疗效高、毒副作用小的优点，目前已取得了令人关注的研究结果，我们中心已完成了艾托组合抗体的I期研究和II期研究，III期研究正在进行中。
2020年，艾托组合抗体治疗晚期实体瘤患者的首次人体I/Ib期临床研究正式启动，在中国41家三级甲等医院进行，共入组518例患者。研究证实，艾托组合抗体治疗实体瘤患者耐受性好，≥3级TRAEs的发生率仅为16%，≥3级irAEs的发生率也较低，仅为8.1%，相较于传统双免疫联合治疗显示出明显的优势。这一结果与Rashmi Chugh教授等人在美国开展的艾托组合抗体I期研究数据类似，在纳入的85例实体瘤患者中，≥3级TRAEs的发生率仅为17%。518例大规模的样本量，足以证明安全性数据的稳定性和可信度，该研究不仅证实了艾托组合抗体在安全性方面的优越特性，也为临床医生在治疗决策时提供了更多信心和灵活性。
2024年1月29日，我们团队开展的艾托组合抗体II期研究在线发表于国际医学权威期刊《信号转导和靶向治疗杂志》（IF：39.3），该研究被命名为天枢星DUBHE-L-201研究。天枢星是北斗七星斗口第一颗星，寓意新型免疫药物能为肺癌患者带来光明和希望。天枢星DUBHE-L-201研究最大亮点在于队列5——聚焦于驱动基因阳性人群，在EGFR-TKI治疗进展后的耐药人群中探索新型治疗模式的疗效。该研究共纳入31例EGFR-TKI耐药NSCLC患者，给予艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗联合方案。研究结果显示，ORR为54.8%，联合疗法的中位PFS达到8.5个月，更新的OS研究结果也非常亮眼，业已投稿至2024 ESMO ASIA。提示该新型免疫联合治疗模式有望为EGFR-TKI患者带来OS获益，也希望该研究数据能够为后续大型临床研究的开展提供循证医学证据支持。
新型免疫治疗联合策略值得期待，艾托组合抗体未来可期
方文峰教授：总体上，EGFR-TKI耐药NSCLC晚期患者治疗未来有两个重要发展方向：①传统免疫治疗药物迭代升级到PD-1/CTLA-4新型免疫药物；②化疗药物迭代升级到ADC新型药物。两种新型药物的联合，即新型免疫药物联合ADC将是未来非常值得期待的探索方向。
艾托组合抗体首个适应症宫颈癌有望今年在中国获批。在肺癌领域，在化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂已获得多个适应症的大背景下，为实现更大的突破和成功，需要筛选既往免疫疗法中获益有限的人群，如“免疫微环境偏冷”的PD-L1表达阴性人群。
蔡修宇教授：目前，由张力教授牵头的DUBHE-L-303研究“艾托组合抗体联合化疗对比一线标准免疫疗法用于PD-L1表达阴性NSCLC患者的Ⅲ期注册性临床研究”正在全国多中心开展。另外，艾托组合抗体也正在其他瘤种如肝癌、食管癌、鼻咽癌、小细胞肺癌中开展研究，期待未来同样能取得突破性进展。
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