2024年7月12日，“ALK POINT-愈见世界”中外学术交流会于云端成功召开。此次会议诚邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、美国加利福尼亚大学尔湾分校 Sai-Hong Ignatius Ou教授担任主席，主持并参与学术分享与讨论。会议聚焦于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究进展及焦点问题，邀请中国医学科学院肿瘤医院段建春教授、复旦大学附属中山医院胡洁教授、上海交通大学附属胸科医院李子明教授与河南省肿瘤医院王慧娟教授共同深入研讨，为ALK+NSCLC的临床探索找寻前进的方向。以下为会议精华内容整理。
陆舜教授表示，CROWN研究的5年随访数据是2024 ASCO大会中的亮点，此次会议在ASCO之后，将主题设置为ALK阳性的NSCLC研究进展，具有重要意义。会议邀请来自美国加利福尼亚大学尔湾分校的Sai-Hong Ignatius Ou教授参与主持，并邀请多位国内活跃的肺癌中青年专家参与讨论，期待开展精彩的学术交流。
李子明教授分享了ALK阳性NSCLC的治疗进展。靶向治疗大幅改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存预后，而ALK-TKI的迭代则在不断带来疗效突破，2022年4月，第三代ALK-TKI洛拉替尼在国内获批上市。
洛拉替尼的CROWN研究5年数据进一步改变了晚期ALK+NSCLC治疗格局。研究中洛拉替尼的5年无进展生存（PFS）率达到60%，5年随访中位PFS尚未到达，这是迄今为止晚期实体瘤领域单药靶向治疗最长的PFS数据。包括EML4-ALK V3变体、TP53共突变的传统ALK-TKI较为难治的患者在内，不同亚组患者接受洛拉替尼治疗的获益一致。无论患者基线是否存在脑转移，随访3-5年内均无任何新发颅内进展，意向治疗人群（ITT）的3-5年无颅内进展率均为92%，颅内进展风险降低94%。安全性方面，长期随访无新的安全性信号，仅有5%的患者因治疗相关的不良反应（TRAE）导致停药，均发生在治疗的前26个月。在洛拉替尼耐药机制分析中未发现ALK二次激酶域突变，未来还将进一步开展真实世界研究探索耐药机制。目前ASCO指南中已经在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中强烈推荐洛拉替尼。
ALK-TKI也开展了在早期患者新辅助治疗、辅助治疗及新辅助+辅助治疗中的探索。多个小样本研究显示了新辅助治疗的获益，洛拉替尼也报告了应用新辅助治疗达到病理完全缓解（pCR）的病例；辅助治疗中，ALINA研究也成功到达了主要终点；免疫治疗在ALK+NSCLC围术期的探索疗效较为有限，总体未观察到生存获益。未来，新型治疗手段如抗体偶联药物（ADC）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）有待进一步探索应用价值。
讨论环节中，围绕CROWN研究洛拉替尼组最终PFS数据、新诊断的ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗选择、可手术的ALK阳性NSCLC患者治疗方案的制定、术后复发患者的识别与治疗等话题，段建春教授、胡洁教授、王慧娟教授与讲者李子明教授分别发表了看法。
段建春教授：CROWN研究5年随访数据震撼了肺癌领域医生，既往三代EGFR-TKI或二代ALK-TKI都未能在临床研究中取得类似表现，洛拉替尼5年PFS率高达60%，已经证实其在ALK阳性晚期NSCLC患者治疗中的卓越地位。未来随着随访时间延长，洛拉替尼的一线PFS将有望达到8~10年，其在一线治疗中的地位将逐渐夯实，并逐渐达成共识。
胡洁教授：随着真实世界经验的累积与临床经验的丰富，三代ALK-TKI在一线治疗中的优先地位将无可撼动。随着生存时间的延长，患者对于生活质量的要求会提高，需要做好对特殊人群的管理，例如老年人群，应通过多学科讨论做好安全管理。洛拉替尼的减量使用并没有影响到疗效，可以尝试针对不同患者设置不同的剂量以更好地保障患者耐受。
王慧娟教授：洛拉替尼具有很好的缩瘤效果，有望在新辅助治疗中得到应用，在3~4周的新辅助治疗中也可保持良好的安全性。在术后辅助治疗中，考虑到患者可能有更高的生活质量需求，更需要注重药物的安全性和耐受性，针对术后患者肿瘤负荷较低的特性，可以考虑减量使用洛拉替尼进行探索。
李子明教授：ADC药物在ALK阳性NSCLC患者后线治疗中的应用需要考虑其安全问题，目前对于ALK-TKI耐药后患者，不同治疗方案的循证医学证据都不够丰富，期待未来第四代ALK-TKI的临床研究结果。
专家讨论风采
Ou教授 分享了ALK的探索和布局。EML4-ALK有多种变体，最常见的为V1、V3变体，需要针对性探索不同变体的发生率与治疗模式。理想化的ALK-TKI需要广泛抑制ALK激酶，有杰出的中枢神经系统（CNS）疗效，可以克服一代、二代ALK-TKI耐药突变如G1202R，针对预后较差的人群如V3变体、TP53突变也有良好疗效，以及良好的安全性。
洛拉替尼在CROWN研究中的中位PFS已经超过60个月，从第3年至第5年，PFS率仅下降3%，预计中位PFS将会达到8~10年。自然病史比对中，由于对脑转移的出色抑制，洛拉替尼成功改变了ALK+晚期NSCLC患者的自然病史，大大降低了脑转移复发的几率。对于V1、V3变体，洛拉替尼也具有非常好的抑制能力，中位PFS同样可达到60个月或以上。洛拉替尼对于ALK靶内耐药突变也有良好的抑制能力，一线治疗后的耐药突变未发现ALK靶内突变，多数为旁路激活，后续可进一步探索针对其他耐药机制的治疗方案，包括第四代、第五代ALK-TKI的研发。此前，慢性髓性白血病（CML）慢性期（CP）患者接受BCR-ABL TKI治疗可以长期获益，研究者探索了通过分子层面的生物标志物进行长期疗效评估的方法，CROWN研究5年随访结果的公布提示了ALK+NSCLC追上CML-CP患者接受BCR-ABL TKI治疗获益的可能性，未来可以进一步找寻评估洛拉替尼长期疗效的生物标志物。洛拉替尼满足理想ALK-TKI的条件，应作为一线治疗优选。
随后的讨论环节则围绕ALK+NSCLC的一线治疗模式、临床治愈的定义与生物标志物预测，以及其他洛拉替尼一线治疗中有待解决的问题展开。段建春教授、胡洁教授、王慧娟教授与李子明教授分别分享了专业意见。
段建春教授：已经接受其他ALK-TKI治疗但尚未进展的患者，是否更换至其他ALK-TKI，需要考虑药物的耐受性以及疗效表现，如出现不可耐受的不良反应，或疗效评估不佳，肿瘤出现增长趋势但尚未评估为疾病进展，则可以考虑更换至洛拉替尼以延缓耐药的发生。
胡洁教授：洛拉替尼可以帮助患者达到长期PFS，有望得到“临床治愈”，但现有的检测手段难以评估明确的“临床治愈”。未来或许可以尝试通过ctDNA、生物标志物、影像学评估等多种综合评估手段的联合应用，评估患者是否达到“临床治愈”。
王慧娟教授：如果患者已经长期使用一代、二代ALK-TKI并疗效评估获益，则无需考虑更换其他ALK-TKI。而刚刚开始使用一代、二代ALK-TKI的患者，如患者本人有更换TKI的意愿，可以考虑更换至洛拉替尼。对于CROWN研究中于早期进展的患者，需要探索其进展原因并采取针对性干预措施。
李子明教授：洛拉替尼在新辅助治疗以及III期不可切除患者的维持治疗中的应用值得深入探索。
专家讨论风采
会议临近尾声，Ou教授对会议内容进行了总结，指出洛拉替尼在CROWN研究5年随访结果中表现出色，未来在新辅助治疗、维持治疗中的应用大有可为，中国研究者在ALK-TKI领域开展了很多研究，期待未来进一步做更多深入探索。
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