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艾托齐击加倍安心 | 艾托组合抗体未来可期

2024年07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体”，研发代号QL1706）是利用MabPair^TM生物技术平台研发的由IgG4型抗PD-1抗体和IgG1型抗CTLA-4 抗体按照2: 1的固定比例组成的组合抗体，与单特异性抗体相比具有疗效高、毒副作用小的优点。2020年，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头组织并开展了艾托组合抗体治疗晚期实体瘤患者的首次人体I/Ib期临床研究¹。研究证实，艾托组合抗体治疗实体瘤患者耐受性好，具有良好的抗肿瘤活性。该研究成果为艾托组合抗体应用于晚期实体瘤患者奠定了坚实的基础。

图 1 MabPair技术原理

张力

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科二级教授、博导、肺癌首席专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家、广东省医学领军人才、南粤百杰、第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者

【研究速览】

研究设计

该I/Ib期、开放标签、多中心临床研究在中国41家三级甲等医院进行，研究包括I期和Ib期两部分。I期部分为剂量递增与扩展研究。在剂量递增阶段，采用加速滴定（0.3mg/kg）设计结合标准3+3设计。药代动力学（PK）扩展阶段在选择的队列计划纳入5-9例受试者。艾托组合抗体剂量从低到高依次设置为0.3、1、3、5和10 mg/kg，患者每3周接受1次治疗。I期的主要研究目的是确定艾托组合抗体的安全性、耐受性[剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）]以及II期研究推荐剂量（RP2D）。次要研究终点包括艾托组合抗体的免疫原性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。在Ib期部分，患者按照RP2D接受艾托组合抗体治疗，每3周1次，直至达到疾病进展等终止治疗的标准。Ib期的主要研究目的是评估艾托组合抗体单药以RP2D治疗恶性肿瘤（如非小细胞肺癌[NSCLC]、鼻咽癌[NPC]、宫颈癌[CC]和结直肠癌[CRC]等）的初步疗效。次要研究终点包括安全性和群体PK。（NCT04296994和NCT05171790）

患者基线特征

研究共入组518例患者，其中I期纳入99例，Ib期纳入419例。患者中位年龄为53岁（20-81岁），其中180例（34.7%）患者既往接受过免疫治疗。入组患者的肿瘤类型包括非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）、宫颈癌（CC）等。具体患者基线特征如图3。

图2 研究流程图

图3 患者基线特征

RP2D确定

10 mg/kg剂量组中有2例患者出现DLTs，研究方案针对剂量设置进行了修订，将7.5 mg/kg（每3周1次）作为额外的剂量递增步骤。由于在该剂量水平下没有观察到DLTs，7.5 mg/kg（每3周1次）即被确定为MTD。基于对I期研究中耐受性、安全性、疗效、PK和PD的综合评估，选择5 mg/kg（每3周1次）作为RP2D。

安全性分析

中位治疗持续时间为2.1个月。研究显示，518例患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为74.9%，其中≥3级TRAEs的发生率为16%。任意等级免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为46.1%，其中≥3级irAEs的发生率仅为8.1%。最常见的TRAEs为皮疹（19.7%）、甲状腺功能减退（13.5%）和瘙痒（13.3%）。75例（14.5%）患者因TRAEs导致剂量暂停，只有30例（5.8%）患者因TRAEs退出研究。

Ib期接受艾托组合抗体治疗的419例患者中，TRAEs的发生率为73.7% ，其中 ≥ 3 级TRAEs的发生率为15.8%。irAEs的发生率为42.7%，仅33例（7.9%）患者发生≥3级irAEs。最常见的TRAEs 为皮疹（16.2%）、甲状腺功能减退（11.5%）和贫血（10.5%）。16.2%的患者因TRAEs导致剂量暂停，只有20例（4.8%）患者因TRAEs退出研究。

图4 TRAEs（所有接受治疗的患者）

疗效分析

中位随访时间为9.5个月。共468例患者接受了5mg/kg 艾托组合抗体治疗，其中79例患者观察到客观缓解，客观缓解率（ORR）为 16.9%，中位缓解持续时间（DOR）为11.7个月。艾托组合抗体在非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）、宫颈癌（CC）、结直肠癌（CRC）和小细胞肺癌（SCLC）患者中的ORR分别为14%、24.5%、27.3%、7.4%和23.1%。在既往未接受过免疫治疗的患者中，艾托组合抗体显示出良好的疗效，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）和宫颈癌（CC）患者中，ORR分别为24.2%、38.7%和28.3%。

图5 接受5 mg/kg（每3周1次）（RP2D）艾托组合抗体治疗的患者的总体缓解情况（基于既往免疫治疗史）

研究结论

该研究显示，艾托组合抗体治疗实体瘤患者耐受性好，具有良好的抗肿瘤活性，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）和宫颈癌（CC）中。目前正在进行II期（NCT05576272，NCT05179317）和III期（NCT05446883，NCT05487391）试验，以进一步评估艾托组合抗体的疗效和安全性。

大咖点评

“安”字当头，独特机制成就更优选择

在实体瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂已成为一种革命性的治疗手段，其中双免疫检查点抑制剂因其潜在的协同效应而备受关注。艾托组合抗体以“开发一款单一的抗PD-1/CTLA-4双功能产品，保持双免优秀临床疗效的同时，大大降低安全风险”为设计初衷，进行了精心改构。独特的药物设计奠定了安全、有效的基石。通过2: 1固定比例的IgG4型抗PD-1抗体和IgG1型抗CTLA-4抗体组合，以及对抗CTLA-4抗体的改构，艾托组合抗体可在维持抗PD-1抗体稳定持续暴露的同时，减少抗CTLA-4抗体的暴露，这可能是其耐受性提高的关键因素。此外，每种抗体都经过单独优化，以实现理想的靶标覆盖和抗体效应功能。我作为牵头人开展了这一项I/Ib期研究，这是一个样本量很大的I/Ib期研究，在多个瘤种都充分印证了艾托组合抗体的安全性。

稳健前行，艾托组合抗体彰显优异安全性

从安全性角度来看，艾托组合抗体在I/Ib期研究中展现出了良好的耐受性。在518例患者中，尽管74.9%的患者发生了TRAEs，但≥3级TRAEs的发生率仅为16%，≥3级irAEs的发生率也较低，仅为8.1%，相较于传统双免疫联合治疗显示出明显的优势¹。这一结果与Rashmi Chugh教授等人开展的艾托组合抗体I期研究数据类似²，在纳入的85例实体瘤患者中，≥3级TRAEs的发生率仅为17%。但最常见的TRAEs依次是疲乏（23%）、腹泻（15%）和食欲下降（9%）。这些数据不仅证实了艾托组合抗体在安全性方面的优越特性，也为临床医生在治疗决策时提供了更多信心和灵活性。

如此大规模的样本量足以证明安全性数据的稳定性和可信度，表明艾托组合抗体的安全性是经过大样本临床验证的，是值得临床信赖和推荐的治疗选择，为肿瘤患者带来了新的希望和治疗可能性。

疗效凸显，艾托组合抗体多瘤种应用前景广阔

该研究纳入的患者群体为既往标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤患者，这些患者面临更加严峻的生存挑战。在468例接受艾托组合抗体单药5mg/kg剂量治疗的患者中，ORR达到了16.9%，且中位DOR长达11.7个月。值得一提的是，艾托组合抗体在既往未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）和宫颈癌（CC）患者中的疗效优势尤为突出，这为探索更早期地应用艾托组合抗体提供了坚实的理论基础和临床实践指导。

作为免疫治疗领域的创新先锋，艾托组合抗体在多项肿瘤临床研究中展现出卓越成效，引发学术界广泛关注。艾托组合抗体在肝癌、肺癌与宫颈癌治疗中均显示出积极信号^3-5，为患者带来更多获益。随着研究推进，艾托组合抗体预期将开发更多有效疗法，为患者生存质量提升及免疫治疗领域进步开辟新径。

参考文献

[1] Zhao Y, Ma Y, Zang A, et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol. 2023;16(1):50
[2] Rashmi Chugh, et al. 2022 ASCO. 2611P
[3] Feng Bi, et al. 2023 ASCO. 4077P
[4] Yun Fan, et al. 2023 ASCO. 8525P
[5] Naifu Liu, et al. 2023 ESMO. 743 MO

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

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