胃癌是中国常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人民的生命健康。目前胃癌治疗模式已由传统的单纯手术逐步转化为在手术基础上联合化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的多学科综合治疗模式。从这个角度来说，围手术期治疗的优化和布局对于延长患者的生存期来说至关重要。【肿瘤资讯】特邀山西省人民医院辛海荣教授分享胃癌辅助治疗和新辅助治疗的发展以及对免疫治疗的应用前景提出自己的观点。
山西省人民医院肿瘤诊疗中心
山西省人民医院和平院区肝胆胃肠胰肿瘤外科
国际胃癌学会(IGCA)会员
中国老年保健医学研究会肝癌专业委员会常委
中国研究型医院学会普通外科学专业委员会委员
中国医促会胰腺病学专业委员会委员
中国医师协会营养医师专业委员会委员
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专委员会委员 国家肿瘤微创联盟肝癌专业委员会委员
北京健康促进会肝胆胰肿瘤专家委员会委员
山西省医师协会微无创医学专业委员会副主任委员
山西省医学会肠外肠内营养专业委员会常委
山西省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
山西省医师协会肝癌专业委员会常委
胃癌D2根治术+辅助化疗是当前的标准治疗策略
辛海荣教授：根据《CSCO胃癌诊疗指南2024版》，可切除胃癌术后辅助化疗适应症：D2根治术且未接受术前治疗的术后病理分期Ⅱ期或Ⅲ期进展期胃癌患者[1]。目前已有Ⅲ期研究证实了术后辅助化疗的临床价值。JACCRO GC-07是一项比较S-1联合多西他赛和单用S-1作为术后辅助方案治疗病理Ⅲ期胃癌患者。主要终点是3年无复发生存（RFS）。两组的结果分别为67.7%、57.4%，HR 0.715, P=0.0008。5年总生存（OS）率分别为67.91%、60.27%，P=0.0059[2]。RESOLVE研究是一项开放标签、随机化、对照、Ⅲ期研究。cT4aN+M0或cT4bN任何M0 胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌按照1:1:1比例随机分配至CapOx、辅助SOX或围术期SOX。1022例患者被纳入意向分析人群（ITT）分析中。结果显示，术后辅助SOX在5年无疾病生存（DFS）率（50.8% vs. 45.8%, HR 0.86, P=0.164）方面非劣于XELOX方案[3]。
在不同地域，根治术后放化疗的研究结论有所不同。INT0166研究探讨了手术+术后放化疗对可切除G/GEJ患者生存的影响。共纳入556例患者。结果发现，手术+术后放化疗相比单用手术组显著改善OS（36个月 vs. 27个月，P=0.005）[4]。ARTIST研究探讨了术后化疗加入放疗是否能够改善D2切除胃癌患者的DFS。共458例患者随机分配至辅助化疗组或辅助放化疗组。结果发现，两组的DFS相似（HR 0.740,P=0.0922）[5]。因此，2024年CSCO指南中，对可手术切除胃癌D2根治术后，辅助放化疗不作常规推荐。但在临床应用中，对于术后分期较晚，局部复发风险高的患者，可在充分的全身治疗后考虑辅助放化疗。对于手术未能达到R0切除者（非远处转移因素），推荐术后放化疗或MDT讨论决定治疗方案[1]。
截止目前为止，胃癌的新辅助化疗方案比较成熟
辛海荣教授：已有多项研究显示，术前化疗显著提高R0切除率且安全性良好。RESOLVE研究显示，针对cT4aN+M0或cT4bN任何M0 G/GEJ腺癌患者，围术期SOX相比辅助XELOX显著改善5年OS率（60.0% vs. 52.1%, HR 0.79,P=0.049）和5年DFS率（53.2% vs. 45.8%, HR 0.79, P=0.034）[3]。PRODIGY研究探讨了术前DOS新辅助化疗+手术+术后S-1单药治疗与手术+术后S-1单药治疗的疗效比较。共484例患者参与分析。结果显示，两组的3年PFS率分别为66.3%、60.2%，HR=0.70，P=0.023[6]。两项随机化、多中心、Ⅲ期研究的中期分析比较了卡培他滨和氟尿嘧啶，奥沙利铂和顺铂治疗晚期胃食管交界癌的疗效。204例患者被分至四组：ECF、EOF、ECX、EOX。结果发现，完全缓解率+部分缓解率分别为31%、39%、35%、48%[7]。一项在国内局部晚期胃癌患者中的前瞻性非随机化研究比较了围术期FOLFOX和辅助FOLFOX的疗效。共73例患者纳入研究。结果发现，围术期FOLFOX比辅助FOLFOX显著改善4年OS（78% vs. 51%，P=0.031）[8]。因此，2024 CSCO指南中针对胃癌推荐的新辅助化疗方案有SOX、DOS、XELOX、FOLFOX等。
对于胃癌患者来说，免疫治疗围术期应用是未来发展趋势
辛海荣教授：对于dMMR患者的免疫治疗，新辅助和辅助免疫治疗是未来发展趋势。GERCOR NEONIPIGA研究是一项Ⅱ期研究，探讨了围术期纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗dMMR/MSI-H可切除G/GEJ腺癌患者的pCR率。研究中共29例患者行R0切除，其中17例（58.6%）出现pCR[9]。INFNITY研究是一项多中心、单组、多队列研究，目的是评估曲美木单抗联合度伐利尤单抗作为新辅助疗法（队列1）或确定性疗法治疗MSI、dMMR、EBV阴性可切除G/GEJ腺癌患者。队列1中共15例患者可以评估，1例疾病进展，14例行手术治疗。pCR率达到60%[10]。IMHOTEP是一项前瞻性、多中心、Ⅱ期研究，目的是探讨围术期帕博利珠单抗治疗局部dMMR/MSI患者的有效性和安全性。其中发现针对食管胃癌患者的pCR率为25%[11]。这些研究均显示免疫治疗用于dMMR患者具有一定希望，希望以后有更多数据发布。
针对pMMR型胃癌，围术期免疫治疗也有一定进展。MATTERHORN研究是一项全球化、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。474例可切除GC/GEJC患者按照1:1比例随机分配至度伐利尤单抗+FLOT组或安慰剂+FLOT组。结果显示，围术期度伐利尤单抗+FLOT显著改善pCR（19% vs 7%, P＜0.00001）[12]。KEYNOTE-585研究是一项Ⅲ期研究，目的是评估围术期帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗治疗局部晚期、可切除G/GEL患者的有效性和安全性。主要队列中共纳入804例患者。第三次中期分析结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗显著改善pathCR（12.9% vs. 2.0%, P＜0.00001）[13]。DRAGON Ⅳ是一项随机化、Ⅲ期研究，目的是比较SOXRC（C：卡瑞利珠单抗；R：阿帕替尼）对比单用化疗（SOX）治疗局部可切除G/GEJ腺癌患者的有效性和安全性。360例T3-4aN+M0患者按照1:1比例随机分配至围术期SOXRC组或SOX组。结果显示，在ITT分析人群中，BIRC评估的pCR分别为18.3%、5.0%，P＜0.0001[14]。
针对HER2阳性局部晚期胃癌，2023年ESMO会议上公布的替雷利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗围术期治疗局晚期胃癌的II期临床研究结果显示，替雷利珠单抗+曲妥珠单抗+DOS方案pCR率达58.3%，R0切除率为100%[15]。这些数据显示，免靶化组合在这部分患者中展现出潜力，期待更多数据结果的公布。免疫治疗从晚期向围术期的推进，可能会给这部分患者带来新的治疗希望。总之，目前胃癌围术期免疫治疗应用的适应症、适用人群、治疗周期以及安全性管理，都缺乏统一标准和规范。免疫治疗在胃癌围术期的应用还需要进一步探索。
[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南.2024
[2] Kodera Y, Yoshida K, Kochi M, et al. Addition of docetaxel to S-1 results in significantly superior 5-year survival outcomes in Stage Ⅲ gastric cancer: a final report of the JACCRO GC-07 study. Gastric Cancer (2023) 26:1063-1068.
[3] Zhang X, Li Z, Liang H, et al. LBA78 Overall survival of perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy: An updated analysis of RESOLVE trial. Annals of Oncology.2023;34(supplement 2):S1318-S1319.
[4] MACDONALD JS, SMALLEY SR, BENEDETTI J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med.2001;345(10):725-730.
[5] PARK SH, SOHN TS, LEEJ, et al. Phase Ⅲ trial to compare adjuvant chemotherapy with capecitabine and cisplatin versus concurrent chemoradiotherapy in gastric cancer: Final report of the adjuvant chemoradiotherapy in stomach tumors trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol.2015;33(28):3130-3136.
[6] KANG KY, YOOK JH, PARK YK, et al. LBA41: Phase Ⅲ randomized study of neoadjuvant chemo-therapy (CT) with docetaxel（D）,oxaliplatin (O) and S-1(S)(DOS) followed by surgery and adjuvant S-1, vs surgery and adjuvant S-1, for resectable advanced gastric cancer (GC)(PRODIGY). Ann Oncol.2019;30(5):v876-v877.
[7] Sumpter K, Harper-Wynne CP, Cunningham D, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase Ⅲ study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. British Journal of Cancer.2005;92:1976-1983.
[8] Li ZY, Koh CHE, Bu ZHD, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX: improved outcomes in Chinese patients with locally advanced gastric cancer. J Surg Oncol.2012;105(8):793-9.
[9] André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instagility-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase Ⅱ Study. J Clin Oncol.2023;41(2):255-265.
[10] PIETRANTONIO F, RAIMONDI A, LONARDI S, et al. INFINITY: A muticentre, single-arm, multi-cohort, phase Ⅱ trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatment of patients with microsatellite instability-high (MSI) resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAC/GEJAC). J Clin Oncol.2023(suppl 4):abstr 358.
[11] DE LA FOUCHARDIERE C, ZAANAN A, COHEN R, et al. Immunotherapy for localized dMMR/MSI tumors: First interim analysis of the IMHOTEP trial. J Clin Oncol.2023;41(16_suppl):2591.
[12] JANIGIAN YY, AL_BATRAN S, WAINBERG ZA, et al. LBA73-Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxapliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase Ⅲ trial MATTERHORN study. Ann Oncol.2023;34(suppl_2):S1281.
[13] SHITARA K, RHA SY, WYRWICZ LS, et al. LBA 74 Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase Ⅲ KEYNOTE-585 study. Ann Oncol.2023;34:S1316.
[14] Li C, ZHENG Y, SHI Z, et al. 1512MO-Perioperative camrelizumab （C）combined with rivoceranib (R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The first interim analysis of a randomized, phase Ⅲ trial (DRAGON Ⅳ). Ann Oncol.2023;34(supp_2):S852-S886.
[15] F. Wang, et al.Efficacy and safety of perioperative chemotherapy combined with tislelizumab and trastuzumab for HER2- positive resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/EGJC): Preliminary results of a phase II, single-arm trial.2023ESMO 1539P.
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