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ISTH前沿洞察| 梅恒教授：从ISTH大会最新进展，思考ITP患者管理

2024年07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年第32届国际血栓与止血大会（ISTH）于2024年6月22日-6月26日在泰国曼谷顺利举行。本次大会不仅是全球血栓与止血领域精英们智慧与才华的汇聚地，更是推动血栓与止血学科持续发展与进步的重要平台。本次盛会期间，国内外专家学者探究了原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者的治疗现状及血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）一线用药的应用前景。【肿瘤资讯】特作梳理，同时邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授进行精彩点评。

ITP患者治疗现状亟需改善

美国一项研究在2023年2月至2023年4月期间，对80例ITP患者进行了在线问卷调查^[1]。入组患者中，54%≥ 60岁，79%为女性79%，70%为原发性ITP(70%)，30%为继发性ITP。入组患者中，61%的患者正接受ITP治疗，其中，使用TPO-RA进行治疗的患者占比最多，达39%，其次分别为糖皮质激素（15%）、静脉注射免疫球蛋白（8%）和/或利妥昔单抗（8%）。需要注意的是，50%的患者在治疗路径中更换治疗方案≥4次，而更换治疗方案的主要原因为疗效不佳。可见，疗效不佳是影响ITP患者早期获得长期缓解的主要原因，在治疗药物选择时早期使用TPO-RA或可改善频繁更换治疗方案的现状。

另外，本研究还发现，ITP患者最常见的症状是疲劳(≥68%)和瘀伤(62%)。ITP患者认为血小板计数增加/稳定和降低疲劳和出血严重程度是影响其控制ITP的最重要因素。此外，虽然25%患者自认为ITP控制良好，但46%的患者仍希望减少与血小板计数和出血相关的疲劳和焦虑。50例ITP控制不佳的患者中，最令患者担忧的方面是潜在的严重症状和受限的日常/体育活动。可见，从患者角度而言，控制血小板计数是其主要治疗目标，但对于改善疲劳、焦虑等影响生活质量的症状对于患者本身也同样重要。

此外，对ITP恶化的恐惧（49%）以及长期副作用（33%）导致了患者对长期疾病控制的担忧。可见，在ITP治疗过程中，还需关注患者的心理负担，重视长期治疗过程对于药物副反应管理的宣传。总之，ITP患者目前正在寻求长期的疾病管理治疗策略，以改善他们的血小板计数，减少他们的疲劳和焦虑。

梅恒教授点评

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上述研究多方面数据表明，ITP患者的治疗目标不仅是提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，而且需要在治疗不良反应最小化基础上改善血小板计数水平，同时，还需关注患者健康相关生活质量如减轻心理负担等。因此，对于ITP患者的管理，应注重患者的全程管理。

目前，成人ITP的慢病化管理已经得到了临床医生的重视，尤其在长期维持治疗中，选择安全高效，适合长期治疗的药物是改善患者生活质量的重要因素之一。例如糖皮质激素，如需维持治疗，每日泼尼松的剂量严格来讲不宜超过5mg，而5mg以下的泼尼松通常很难将血小板维持在安全水平。此外，长期应用糖皮质激素可发生高血压、高血糖、急性胃黏膜病变等不良反应，部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死等严重副反应。因此，它并不适合长期维持治疗。相比之下，TPO-RA不仅可长期维持血小板的安全水平，而且安全性和依从性良好，可进一步改善患者生活质量。目前，TPO-RA已成为治疗ITP的首选药物，及早转换为安全性更好的药物也是长期治疗的策略之一。基于糖皮质激素长期使用的副作用，早期从糖皮质激素激素转换到TPO-RA治疗可改善临床获益。

ITP患者全程管理是一个复杂而系统的过程，需要医生、患者及其家属的共同努力和配合。通过明确的诊断、个性化的治疗方案、长期的随访和管理以及特殊情况的处理，可以最大程度地提高ITP患者的生活质量。

TPO-RA具免疫调节潜能或可用于一线治疗ITP

本次ISTH会议中，我国一项基础研究^[2]显示接受TPO-RA治疗的ITP患者中，髓源性抑制细胞（MDSCs）的比例和功能明显高于接受糖皮质激素治疗的患者，同时具有免疫抑制功能的Treg细胞的比例和功能提升。此外，通过MDSCs耗竭试验证明，使用糖皮质激素治疗的ITP患者外周血原始免疫微环境中的MDSCs对Th1细胞的抑制作用和对Treg细胞的促进作用受到了损害，而使用TPO-RA治疗的ITP患者的上述MDSCs功能却得到了恢复。这项研究表明TPO-RA不仅可促进血小板生成，还可对MDSCs发挥免疫抑制功能，这为TPO-RA作为ITP一线治疗提供了基础研究证据。

TPO-RA在≥2线治疗ITP患者中的疗效已得到多项研究证实中。一项meta分析显示^[3]，在成人ITP患者中，使用TPO-RA治疗的患者血小板应答持续时间更长、血小板应答率更高、挽救治疗使用率更低、出血事件发生率更低。美国一项真实世界回顾性队列研究显示^[4]，相比于未接受早期二线药物治疗的患者，早期（初始治疗3个月内）接受TPO-RA二线治疗的患者在治疗3-6个月后血小板相较基线的升高幅度更大（较基线增长的百分比：268%‒495% vs. 90%），这一结果表明了疾病早期使用TPO-RA治疗可以使患者有更稳定的疾病状态。

此外，在中国人群中之前的研究中同样发现了早期使用TPO-RA临床获益更佳的现象。如2023年欧洲血液学会（EHA）年会上，来自新桥医院的一项海曲泊帕治疗复发难治性ITP（R/R ITP）的真实世界研究数据^[5]引起了广泛关注。该研究入组观察了50例R/R ITP患者，探索海曲泊帕不同用药剂量、疗程以及治疗时机对其临床疗效及安全性的影响。在研究分析中，26%（13/50）的患者使用海曲泊帕作为二线治疗药物，其余患者均将海曲泊帕作为三线及以上治疗药物。结果显示，相比于总体人群，应用海曲泊帕作为二线治疗药物的患者获得的临床效果更佳，治疗第4周、第8周和第12周时的应答率分别为56%、71%和70%（总体人群的应答率分别为46%、67%、71%）。提示海曲泊帕越前线使用、临床疗效越好。目前已有研究表明TPO-RA类联合糖皮质激素可提高ITP一线治疗持续缓解率，且联合治疗后6个月血小板反应持久率高于单药治疗^[3,6]。

梅恒教授点评

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此项研究表明TPO-RA在治疗ITP时具有双重效益：既解决了血小板数量减少的问题，又改善了患者的免疫稳态，恢复MDSCs的正常功能。这对于减少疾病复发、提高患者生活质量具有重要意义，为TPO-RA成为一线用药奠定了理论基础。结合上述两项真实世界数据，提示TPO-RA用于一线治疗ITP是未来值得探索的重要方向。

目前已有研究初步证明，TPO-RA联合糖皮质激素一线治疗ITP的疗效优于单药治疗。2023年ASH会议上一项海曲泊帕联合 rhTPO 治疗中国重症 ITP 患者的研究发现^[7]，海曲泊帕联合rhTPO治疗7天后，患者中位血小板计数可达103×10⁹/L。在联合治疗15天内，所有患者均获得血小板反应，其中，85%的患者（17例）出现了完全血小板反应。可见，该联合疗法能快速、有效改善 ITP 患者早期血小板反应，避免出血损伤，有望成为重症 ITP 患者的一种全新的治疗选择。

TPO-RA独特的免疫调控机制和显著的疗效使其有望成为ITP一线治疗的新标准。我们有理由相信，TPO-RA将为更多ITP患者带来福音，提高他们的生活质量，并降低疾病负担。

总结

ITP疾病管理已成为慢病化管理，ITP患者需长期治疗。TPO-RA因其快速起效、疗效优异与安全性良好的特性已成为目前二线治疗的常用药物，随着对TPO-RA作用机制的深入研究及其临床应用场景的不断探索，未来TPO-RA有望成为ITP一线治疗的基石方案。

参考文献

1.ISTH 2024. PB0700：Identifying Unmet Needs Related to Treatment and Disease Control in Immune Thrombocytopenia (ITP): US Patient Survey.
2.ISTH 2024. PB0672：Emerging ITP treatment：TPO Receptor Agonist's Immunomodulatory potential.
3.Li T, et al. Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in children and adults with persistent and chronic immune thrombocytopenia: a meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2023 Apr;24(6):763-774.
4.Cuker A, et al. Early initiation of second-line therapy in primary immune thrombocytopenia: insights from real-world evidence. Ann Hematol. 2023 Aug;102(8):2051-2058.
5.Feng Y, et al. EHA 2023. PB2606: Real-world experience of hetrombopag in relapse and refractory immune thrombocytopenia. Hemasphere. 2023 Aug 8;7(Suppl ):e18152a5.
6.中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会. 海曲泊帕临床应用指导原则 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(10) : 577-582.
7.Jie Yin, Hong Tian, Xin Lv, Yun Li, Ziqiang Yu, Depei Wu; Effect of Hetrombopag Combined with Rhtpo in Patients with Severe Immune Thrombocytopenia. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 1216.

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