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BOC/BOA 2024 | 秦叔逵教授：肝癌治疗已经进入免疫治疗新时代，艾托组合抗体大有可为

2024年07月09日

7月5-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China大会在广州召开。会议期间，由山东省肿瘤医院于金明院士、中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授、中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授以及北京大学国际医院梁军教授担任主席的“组合抗体肿瘤治疗进展专题会”顺利召开，会议主要围绕组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体”）在宫颈癌、肝癌以及晚期非小细胞肺癌等多个实体瘤中的前沿进展。会后，肿瘤资讯特邀秦叔逵教授接受专访，畅谈艾托组合抗体在肝癌治疗中的价值和应用前景。

专家介绍

秦叔逵

教授

中国药科大学附属南京天印山医院主任医师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学教授博士生导师

长期从事肿瘤临床诊治和研究工作，系中央保健委员会会诊专家 兼任亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)、国际肿瘤免疫学会(SITC)和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
北京CSCO基金会监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
江苏省抗癌协会候任理事长等

后起之秀，引发肝癌治疗格局变革

免疫治疗作为一种历史悠久的疾病治疗方法，经历了长时间的发展和转变。20世纪时，尽管免疫治疗在肾癌、白血病等肿瘤治疗中取得了一定的效果，但是对于其他肿瘤疗效并不理想。然而，自本世纪以来，CTLA-4单抗、PD-1单抗和PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂在研发上有了突破，陆续上市，为大多数肿瘤治疗提供了新的选择。

尽管免疫检查点抑制剂单药治疗有效，但是其总体而言，起效较慢，客观有效率和生存获益均有限。因此，肿瘤医学界开始探索免疫治疗为主的联合应用。其中，免疫治疗联合化疗在肺癌治疗中取得了显著的疗效，明显降低了对肿瘤细胞PD-L1表达水平的依赖。而免疫药物联合分子靶向药物治疗晚期肝癌等肿瘤也显示出突出的疗效，例如大分子靶向药物贝伐珠单抗与阿替利珠单抗的联合（T+A方案）¹，以及小分子靶向药物阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾方案）²等。

为了进一步提高治疗效果，人们又将探索的目光投向了双免疫检查点抑制剂联合治疗（双免方案），目前主要为PD-1或PD-L1单抗与CTLA-4单抗的联合应用。其中，CTLA-4单抗主要作用于抗肿瘤免疫反应的启动阶段，而PD-1和PD-L1单抗主要作用于效应阶段。这种联合治疗策略已经在HIMALAYA研究中得到验证^3-4，即度伐利尤单抗联合曲美木单抗的STRIDE方案取得了阳性结果。最近，CheckMate-9DW研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案)也获得成功，无论是客观缓解率还是总生存期均有显著改善⁵。

然而，双免治疗在临床实践中也面临一些挑战，如最佳用法、剂量的探索和不良反应的管理，需要仔细评估患者的体质状况和基础肝功能情况等，以确定是否适合接受双免治疗。因此，未来的研究需要进一步优化治疗方案，确保安全性。

民族骄傲，推动肝癌患者生存提升

艾托组合抗体，即艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706），是民族药企利用MabPair^TM生物技术平台研发的全球首创的双免药物，其设计突破了现有治疗的局限，代表了生物医药领域技术上的重要创新。艾托组合抗体是一种双功能组合抗体，由靶向人PD-1的重组人源化IgG4单抗与靶向人CTLA-4的重组人源化IgG1单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中表达。其中，抗CTLA-4组分经过技术改造后与 FcRn的结合力适度降低。这种设计不仅在结构上进行了改良，而且在功能上实现了进一步优化，保留了CTLA-4的抗肿瘤免疫活性，同时显著降低了所引发的不良反应发生率和程度。这一点在艾托组合抗体的临床前研究和早期临床研究中已经得到证实，特别是广州中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头设计并组织实施了艾托组合抗体的I期临床研究⁶，共纳入518例晚期实体瘤患者，是国内PD-1和PD-L1单抗上市前规模最大的I期临床试验，为艾托组合抗体的后续临床研究奠定了坚实的基础。

此外，我与复旦大学附属中山医院樊嘉院士共同牵头了艾托组合抗体一线治疗肝癌的II/III期研究，正在顺利进行之中，希望能够取得预期的生存获益，为肝癌患者提供更优的选择。该艾托组合抗体联合贝伐珠单抗联合化疗的三联四药方案，具有协同增效抗肿瘤作用，机制明晰：
第一，含奥沙利铂系统化疗可以快速起效，迅速抑制肿瘤发展，为发挥作用相对较慢的免疫治疗赢得时间和奠定基础。
第二，研究表明，相比于顺铂和卡铂，第三代的奥沙利铂抗肿瘤机制截然不同，除了细胞毒作用外，主要是诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD)，可以释放肿瘤特异性抗原，增强免疫治疗的效果。
第三，奥沙利铂具有免疫调节作用，能够抑制调节性T细胞（Treg)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，重塑肿瘤微环境，并且与免疫治疗和贝伐珠单抗产生协同效应。
第四，贝伐珠单抗作为一种经典的抗血管生成药物，也能够明显改善肿瘤微环境，与免疫治疗和系统化疗的联合使用，有助于进一步提高抗肿瘤疗效。

上述联合治疗策略的理论依据和临床结果均已得到验证，这一“组合”有望为肝癌患者提供更有效、更安全的治疗选择。

总体而言，艾托组合抗体作为一种新型的双功能组合抗体，通过结构优化和改良，已经展现了抗肝癌治疗的重要潜力；其与含奥沙利铂化疗方案和贝伐珠单抗的有机联合，有可能成为肝癌免疫治疗领域的一项重大进展。随着II期临床试验的完成和即将启动III期临床试验，可以期待艾托组合抗体能够为广大肝癌患者带来新的治疗希望。

精准先行，助力肝癌领域诊疗发展

众所周知，迄今为止原发性肝癌尚未找到明确的驱动基因，也没有公认的分子分型，但是并非没有可以指导临床治疗的生物标志物。如今已有两项生物标志物驱动的关键性临床研究获得了成功。一项是REACH-2国际多中心研究⁷，针对AFP水平较高（AFP≥400 ng/mL）的晚期肝癌患者，雷莫西尤单抗二线治疗具有显著的生存获益。另一项是阿可拉定的全国多中心研究，采用外周血复合生物标志物筛选富集人群进行临床研究，即患者外周血中3项检测指标的至少两项阳性：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL，方可入组，获得了预期的阳性结果。由此，鼓舞和启发人们开展了更多的研究。

总的来说，今天肝癌的治疗已取得了长足的进步，以免疫治疗为主的研究陆续获得成功，为肝癌治疗策略和结局带来了革命性的变化。随着对肝癌生物学特性和发病机制的不断深入的探索，以及对生物标志物的发现和应用的不断关注，肝癌治疗的研究必将获得新的进展，未来的光明前景值得期待。

参考文献

[1] Qin S, Ren Z, Feng Y H, et al. Liver Cancer, 2021, 10(4): 296-308.
[2] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Jul 24:S0140-6736(23)00961-3.
[3] Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et alAnn Oncol. Published online February 19, 2024.
[4] Abou-Alfa G K, Lau G, Kudo M, et al. NEJM evidence, 2022, 1(8): EVIDoa2100070.
[5] Galle Peter R, et al. 2024 ASCO LBA4008.
[6] Zhao et al. Journal of Hematology & Oncology (2023) 16:50
[7] Zhu A X, Kang Y K, Yen C J, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increasedα-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(2): 282-296.

责任编辑：肿瘤资讯-Lisa
排版编辑：肿瘤资讯-Lisa