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周俊教授:HER2-ADC在胃肠肿瘤中发展迅猛,未来通过关键组件优化有望克服耐药难题

2024年07月09日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

抗体偶联药物(ADC)是当下抗肿瘤药物中的热门研发方向。ADC以其独特的作用机制,可以精准作用于肿瘤细胞,发挥其有效载荷的细胞毒作用对肿瘤进行杀伤,并通过旁观者效应进一步提高疗效。如今,在胃肠肿瘤中,ADC的临床探索取得了丰硕的成果,并正逐渐走向临床应用。【肿瘤资讯】特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授分享ADC在胃肠肿瘤中的应用优势,盘点其发展现状并展望未来前景。

周俊 教授
主任医师/硕士生导师

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 学科带头人、肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会委员兼秘书
中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会会员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员

“魔法导弹”ADC作用更精准,高效低毒杀伤肿瘤细胞

周俊教授:目前为止,化疗仍然是非dMMR/MSI-H胃肠肿瘤治疗中的基石,但在过去数十年间,化疗的疗效都未能继续取得突破。例如对于晚期胃癌患者,接受化疗的总生存(OS)难以突破1年。以ADC药物、靶向药物与免疫药物为代表的新型药物的问世,显著改善了胃肠肿瘤患者的生存时间和生活质量。其中,“魔法导弹”ADC作为一种精准式化疗,可以通过单克隆抗体的靶向性将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞内,大大增加了其对肿瘤细胞的杀伤能力。如今,靶向HER2、Claudin18.2的ADC都极大提高了针对这两类患者的精准治疗疗效。

对比传统化疗药物或靶向治疗药物,ADC的最大优势在于疗效的提升和安全性的保障,这两项也是临床医生在实践中最关心的因素。除了精准导向带来的对肿瘤细胞的精准杀伤外,ADC还具有旁观者效应,可以将杀伤扩展至周围细胞,对于不表达特异性抗原的肿瘤细胞也能进行杀伤,进一步提高了疗效。此外,由于作用精准,ADC在血液循环中会保持相对稳定,减少了对健康体细胞的毒副作用,更好地保障了患者用药的安全性。

HER2、Claudin18.2及TROP2是胃肠肿瘤ADC研发热点

周俊教授:当前胃肠道肿瘤领域,ADC的研发主要针对HER2、Claudin18.2及TROP2三个靶点,其中最为成熟的是靶向HER2的ADC,以德曲妥珠单抗(T-DXd,DS-8201)和维迪西妥单抗(RC48)为代表,目前,我国权威指南已经推荐HER2过表达患者(包括IHC 3+、IHC 2+/FISH +、IHC 2+/FISH -)在三线治疗中使用HER2-ADC。

Claudin18.2-ADC仍然处于研发阶段,是当下药物研发的热门赛道,不同公司的多个产品已经进入了III期临床阶段,还有大量在II期、I期临床阶段的产品;TROP2-ADC现阶段的代表则是戈沙妥珠单抗,考虑到TROP2在胃肠道肿瘤中的表达较高,未来靶向TROP2的ADC或其他细胞治疗药物或将得到蓬勃的发展。

三大组件未来仍是ADC优化重点,多种策略有助于克服ADC耐药

周俊教授:ADC药物的耐药是临床长期关注的问题,也是当下药物研发和未来临床应用中的重点关注因素。克服ADC药物的耐药,需要首先明确其耐药机制,并采取针对性的应对策略。ADC药物的优化主要针对其三大组件。例如针对抗体,可以通过Fc段的优化改善其结合方式、能力,减轻不良反应,保障患者使用ADC药物的安全性;针对有效载荷,优化的有效载荷有助于提高疗效,拓扑异构酶抑制剂类有效载荷和微管类药物各有其优势,可能产生不同的效果。

从克服耐药的角度来说,在肿瘤对某种ADC耐药后,可以尝试更换另一种有效载荷的ADC,通过不同的有效载荷克服其耐药,或者考虑更换其他抗体,或使用多肽链连接子等。未来也可以通过ADC与免疫治疗、化疗的联合使用,增加疗效,克服耐药。


责任编辑:肿瘤资讯-Lisa
排版编辑:肿瘤资讯-Hanna