美国国立综合癌症网络（NCCN）每年发布的肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。2024年6月，NCCN发布了V.1版急性淋巴细胞白血病（ALL）临床实践指南，以期为ALL患者提供更精准高效的治疗方案。
在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗中，传统化疗仍然是主要手段，但长期生存率依然面临诸多挑战。在新药时代下，迅速发展的免疫疗法为ALL治疗带来了新希望。其中，奥加伊妥珠单抗（InO）作为一种靶向CD22的抗体偶联药物（ADC），已在国内获批用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）成人患者。同时，InO也于近期获得FDA批准用CD22阳性R/R B-ALL儿童患者。这也证实了InO在R/R ALL治疗领域出色的表现，及其对于改善该类患者生存预后的重要意义。
在NCCN指南此次更新中，将InO纳入年龄≥65岁或伴有严重合并症Ph- B-ALL患者可选择的诱导治疗药物之一，将InO纳入微小残留病（MRD）阳性且Ph+/- B-ALL患者的巩固治疗中。此外，NCCN指南（2024 V.1版）维持原有推荐，将含InO方案作为R/R Ph+/- B-ALL患者的推荐治疗。InO的问世及其临床应用为ALL患者实现长期高质量生存带来了更大的可能。
多项重要研究证实，InO在ALL不同阶段的治疗中均具有显著的疗效优势，有助于ALL患者的全程管理。【肿瘤资讯】特对NCCN指南（2024 V.1版）R/R ALL治疗相关要点及重磅研究进行整理，详情如下。
NCCN指南（2024 V.1版）R/R ALL治疗相关要点
对于R/R Ph+ B-ALL，NCCN指南（2024 V.1版）维持包含InO的方案作为2A类推荐治疗。对于R/R Ph- B-ALL，NCCN指南（2024 V.1版）维持InO方案作为1类推荐治疗。
含InO方案治疗R/R ALL相关重要研究
InO作为一种ADC药物，已在多项重磅研究及临床应用中展现出其对于R/R ALL的疗效。在今年发布的《CSCO恶性血液病诊疗指南2024》中，InO是R/R Ph+/- ALL患者的I级推荐治疗方案之一。这一推荐不仅突显了InO在R/R ALL治疗中出色的表现，也证明了其在R/R ALL治疗中的巨大潜力。
注册研究
2021年10月，基于III期关键性INO-VATE研究结果，InO获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗R/R B-ALL成年患者。在该项研究中，相较于标准化疗（SoC），InO在R/R ALL治疗方面具有更加优异的疗效和安全性。
III期关键性INO-VATE研究
研究目的
旨在对比InO治疗与SoC治疗在R/R ALL中的有效性。
研究方法
年龄≥18岁，确诊为R/R CD22+ Ph+/- ALL，并计划接受第1次或第2次挽救治疗的患者符合入组条件。共有279例患者将按1:1的比例随机分配到InO单药治疗组（141例）或SoC组（138例）。研究者将根据患者首次缓解持续时间（<12或≥12个月）、挽救治疗方案（第1阶段vs.第2阶段）和随机分组时的年龄（<55岁或≥55岁）进行随机分层。
研究结果
InO组患者的完全缓解（CR）/不完全血液学恢复CR（CRi）率显著更高，约为SoC组的3倍（80.7% vs. 29.4%），各患者亚组的CR/CRi率一致。
对于达到CR/CRi的患者，InO组的MRD阴性率显著更高（78.4%vs.28.1%），缓解持续时间更长（4.6个月vs.3.1个月）。
InO组后续进行干细胞移植的患者比例显著高于SoC组，约为SoC组的4倍（41%vs. 11%，P<0.001）。
在≥2年随访后，InO组患者的中位总生存期（OS）为7.7个月，SoC组患者的中位OS为6.2个月，且InO组2年OS率是SoC组的2倍多（23%vs.10.0%）。
事后分析显示，对于任意肿瘤负荷R/R ALL患者（低、中、高骨髓负荷，BMB：<50%、50–90%、>90%），InO组的CR/CRi率（BMB<50%：73.6%，50–90%：74.7%、>90%：70.0%）和MRD阴性率显著更高（BMB<50%：71.8%、50–90%：81.4%、>90%：76.2%），均达到或超过70%。
InO组与SoC组安全性相似[1]。
研究结论
与SoC组相比，InO组的CR率和MRD阴性率更高。另外，InO组的中位PFS和OS均更长。对于高肿瘤负荷的R/R ALL，InO治疗的疗效同样显著。本研究结果证实了InO治疗R/R ALL不受疾病负担影响，可为患者带来持久的深度缓解[2]。
除上述关键性研究外，中国研究者对于InO治疗R/R ALL的真实世界疗效也进行了一系列探索。研究发现，InO治疗R/R ALL在真实世界中的疗效与其在临床研究中表现一致，疗效和安全性双优。
中国真实世界研究
2024EHA abstract ——PB2353
研究目的
本研究探索了InO治疗伴有关键抑癌基因（Tumor Suppressor Gene，TSG）改变的R/R B-ALL患者的临床疗效。
研究方法
该研究纳入13例伴有关键TSG改变的R/R B-ALL的成人患者（年龄16-49岁）。在接受InO治疗前，共有6例（46.2%）伴有关键TSG改变的R/R B-ALL患者曾接受≥2线治疗，5例（38.5%）患者为原发难治。患者至少将接受1个周期的InO治疗，随后进行造血干细胞移植或维持治疗。
研究者将完全分子学缓解（CMR）定义为流式细胞术检测不到MRD（敏感性≤0.01%）。
研究结果
在第1个周期的治疗中，11例（84.62%）伴有关键TSG改变的R/R B-ALL患者达到CR，整体CMR为69.23%。其中8例患者接受第2个周期InO治疗，CMR率高达87.5%。
所有13例伴有关键TSG改变的R/R B-ALL患者的mOS和中位无事件生存期（mEFS）尚未达到。
研究中未见报告肝静脉闭塞性疾病/肝窦阻塞综合征（VOD/SOS）。
研究结论
该研究表明，在伴有关键TSG改变的R/R B-ALL患者中，InO治疗的疗效出色，安全性良好，可能成为这类高危患者有前景的治疗选择，甚至可能成为一线治疗，但目前仍需要进一步的临床试验验证[3]。
2023EHA abstract ——PB1731
研究目的
本研究旨在评估InO治疗在B淋巴细胞恶性肿瘤患者中的疗效。
研究方法
研究纳入了20例在本中心接受InO治疗的B-ALL（Ph-/+）（n=17）、B/髓系混合表型急性白血病（MPAL）（n=1）和B细胞淋巴细胞淋巴瘤（B-LBL）（n=2）成人患者。患者接受1次或多次静脉注射InO，剂量为0.6mg/m2。
研究结果
InO治疗的中位剂量为2剂（1~3）。7/9（77.8%）例入组患者在中位时间30天内达到了CR/CRi，1/9（11.1%）例患者达到了部分缓解（PR），总缓解率（ORR）为88.9%。6/9（66.7%）例患者达到MRD阴性。
在MRD清除方面，3例（100%）患者（2例B-ALL和1例B-LBL/ALL）在接受InO治疗中位44天后达到MRD阴性。其中有2例患者随后接受了造血干细胞移植，并且死亡率和复发率均为0%。
对于接受VICL（长春新碱、去甲氧柔红霉素、环磷酰胺、培门冬酶、泼尼松）联合InO作为诱导治疗的2例患者，其治疗后MRD转阴。接受InO作为巩固治疗或维持治疗的6例患者持续MRD阴性。
研究中暂未观察到VOD，且没有患者因治疗相关不良反应而死亡或停药。
研究结论
鉴于InO在研究中表现出较高的CR率、ORR、MRD阴性率以及优异的安全性，InO可能不仅是包括R/R ALL在内R/R淋巴B细胞恶性肿瘤患者的重要治疗方案，也是该类患者诱导、维持和MRD清除治疗的重要选择[4]。
2023EHA abstract ——P387
研究目的
探索InO两剂疗法对于多线治疗后特别是CAR-T细胞治疗后复发或失败B-ALL患者的疗效。
研究方法
研究纳入21例接受两剂InO治疗且在InO治疗后进行了评估R/R B-ALL儿童和成人患者，随访时间截至2023年1月。所有患者在治疗前均表达CD22抗原（＞80%的白血病细胞表达CD22）。R/R B-ALL成人患者的每剂治疗最大剂量为1mg（1mg，2次），儿童患者的每剂治疗最大剂量为0.85mg/m2（每次最大剂量不超过1mg）。每位患者的给药总剂量小于标准剂量1.8mg/m2（分3次使用，每次剂量为0.8mg/m2、0.5mg/m2、0.5mg/m2）。
研究结果
经InO治疗后有14例（66.7%）R/R B-ALL患者达CR（1例为MRD阳性CR），4例MRD阳性患者全部转为MRD阴性。
在近期CD22 CAR-T细胞治疗失败的6例R/R B-ALL患者中，有4例患者在InO治疗后达到CR。7例（33.3%）患者未得到缓解。
在达CR的R/R B-ALL患者中，7例患者进行了异基因造血干细胞移植（Allo-HCT），其中4例患者（57.1%）维持CR长达2~15个月，2例患者复发，1例患者出现移植后淋巴细胞增殖性疾病。
1例未获得缓解的患儿在挽救性移植期间出现VOD，予以相应治疗后痊愈。
研究结论
总体而言，对于多线治疗后包括接受移植和CAR-T细胞治疗后的R/R B-ALL患者，InO治疗仍可使多数患者获益，使其病情得到显著缓解[5]。
基于目前中国真实世界研究的结果，InO可为R/R ALL患者带来较高的CR率以及MRD阴性率。同时，InO治疗R/R ALL的安全性良好，VOD/SOS发生率极低，与其在临床研究中表现一致。
除上述研究外，InO在多项国际重磅临床研究中同样表现出色，进一步确立其在ALL治疗中的重要地位。
Mini-Hyper-CVD+InO±贝林妥欧单抗联合方案作为R/R ALL患者的挽救治疗策略显示出卓越的疗效和安全性，改善患者的生存预后（点击可观看文章）。
对于非中枢髓外病变Ph+ R/R ALL，InO治疗可为患者带来较高的CR率和卓越的MRD转阴率（点击可观看文章）。
在R/R B-ALL移植前的桥接治疗中，InO治疗后的CR/CRi率超90%，增加患者后续的移植机会（点击可观看文章）。
在接受CD19 CAR-T细胞疗法的R/R B-ALL患者中，含InO的桥接治疗能有效减轻患者的疾病负担，为其带来长期生存获益（点击可观看文章）。
ALL是一种起源于B或T系淋巴细胞并在骨髓内异常增生的恶性肿瘤。目前，国内ALL患者的主要治疗方案为化疗，但40%~50%的成人患者最终可能会经历复发，且患者的5年OS率较低。采用传统化疗治疗ALL患者很难使其达到CR并获得长期生存。因此，ALL患者亟需安全且有效的治疗手段以实现长期高质量生存。
ADC的问世和应用改变了ALL成人患者的治疗现状。ADC药物凭借其独特的肿瘤特异性和效力，使ALL患者在MRD层面获得深度缓解。作为国内目前唯一获批上市用于治疗R/R ALL的ADC，InO为改善R/R B-ALL患者的预后带来了更多希望。现有的研究进展证实了InO在ALL治疗中的潜力。此外，国内外权威指南多次推荐InO作为ALL的治疗方案之一，也体现了其在该类患者治疗中的重要地位。
自2021年在中国上市以来，InO已累计惠及数千位患者，发生VOD比例约为2%*，其卓越的疗效和安全性已在中国真实世界中得到验证。期待ADC药物的广泛应用，以改变治疗结局的ALL全程管理，能为更多中国患者带来生存获益。
*据临床医生上报统计
1. DeAngelo DJ, Advani AS, Marks DI, Stelljes M, Liedtke M, Stock W, Gökbuget N, Jabbour E, Merchant A, Wang T, Vandendries E, Neuhof A, Kantarjian H, O'Brien S. Inotuzumab ozogamicin for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: outcomes by disease burden. Blood Cancer J. 2020 Aug 7;10(8):81. doi: 10.1038/s41408-020-00345-8. PMID: 32769965; PMCID: PMC7414105.
2.Kantarjian， H.， et al. (2016). Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine， 375(8)， 740-753. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509277
3. Abstract release date: 05/14/24) EHA Library. Cai Z. 06/13/2024; 421100; PB2353
4.Mengnan Lv , Yi H，et al. PB1731 INOTUZUMAB OZOGAMICIN IN LYMPHOID B-CELL MALIGNANCYA SINGLE CENTER ANALYSIS IN THE REAL WORL. EHA2023.
5.Abstract release date: 05/11/23) EHA Library. Liu S. 06/08/2023; 386216; P387
排版编辑：肿瘤资讯-陈湘钰
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