随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的迭代升级，如今，已经形成了“三代同堂”的治疗格局，如何优选一线治疗模式，做好ALK-TKI的“排兵布阵”，成为了影响患者总体获益的关键因素。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授与储天晴教授，从全程管理的角度，结合循证医学证据，剖析ALK-TKI的一线治疗选择。
晚期肺癌逐渐步入慢病时代
二代ALK-TKI已成临床实践一线优选
如今，随着新型抗肿瘤药物的发展，晚期肺癌患者的生存期得到显著延长，其中，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，在ALK-TKI类药物的帮助下，患者可以获得长期的无进展生存期（PFS），逐渐进入“慢病化”状态。其中，尤以二代ALK-TKI基于在临床研究及实践中的优异表现，成为了临床实践中的一线治疗优选。
作为目前临床中广泛使用的二代ALK-TKI，以阿来替尼治疗亚洲人群的III期ALESIA研究中[1]，一线治疗ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者，中位PFS达到41.6个月，显著优于克唑替尼组的11.1个月（HR=0.33，95%CI：0.23~0.49），阿来替尼组5年生存（OS）率达到66.4%，显著高于克唑替尼组的56%（HR=0.60，95%CI：0.37~0.99)，是目前唯一在III期研究的5年OS率方面相较于克唑替尼取得有临床意义改善的ALK-TKI[1]。
韩宝惠教授表示，保障患者长期获益的另一个关键因素是药物的安全性，如果患者无法耐受药物的不良反应，可能影响到治疗依从性，从而导致患者的获益减少。阿来替尼在ALESIA研究中安全表现出色，≥3级不良反应（AEs）发生率低于克唑替尼组（48.0% vs. 54.8%），阿来替尼组因不良反应而导致治疗中断的发生率为26.4%，同样低于克唑替尼组（30.6%）。在III期ALEX研究患者报告的结局数据中[2]，阿来替尼对比克唑替尼在改善患者的健康相关生活质量（HRQoL）方面更有优势，不仅提升优势更为明显，持续时间也更长（88周 vs. 68周），提示了阿来替尼为患者带来的持久生活质量保障。
在临床研究及实践中，使用阿来替尼的患者常见的≥3级AEs主要为体重增加、血磷酸激酶升高、谷丙转氨酶升高及恶心等。储天晴教授指出，通常在对症支持及适当的剂量调整下均可逐渐恢复，不会影响阿来替尼的疗效，总体安全性表现可控。基于优异的疗效和安全性表现，目前，阿来替尼在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中[3] ，获得了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的I级优先推荐。
ALK-TKI跨线治疗仍有望获益
阿来替尼后序贯三代ALK-TKI
给予患者长期生存
尽管ALK-TKI已经可以为患者带来长期的PFS获益，但耐药仍然是临床实践中的难题，为了提高患者的整体效益，在为患者选择治疗药物时，不仅需要考虑其临床疗效和安全性，还需要具备相对明确的耐药机制，以指导后续的临床治疗。
储天晴教授表示，目前对于耐药的解决策略包括ALK-TKI的跨线应用，或序贯其他ALK-TKI。跨线应用主要针对于寡转移的患者，例如脑转移患者，回顾性分析显示，接受阿来替尼治疗后发生寡转移的患者，可通过阿来替尼跨线应用（Treatment Beyond Progression, TBP）持续获益。在2024年1月，由西安交通大学第一附属医院姚煜教授团队开展的一项回顾性真实世界研究全文发表于 Transl Lung Cancer Res，该研究中便分析了一线或二线阿来替尼治疗后进展的患者使用阿来替尼TBP的真实世界数据[4]，对于出现包括脑转移在内的疾病进展患者，联合放疗或其他治疗手段，患者仍可从治疗中获益，中位PFS可达到约8个月。这也提示对于接受阿来替尼治疗中疾病进展的患者，无需立刻更换至其他ALK-TKI，或也可尝试继续使用，并联合其他治疗手段，以为患者带来获益。
此外，序贯其他ALK-TKI也是常见的治疗模式，但序贯使用其他ALK-TKI的前提是患者的耐药机制仍为ALK通路的突变。韩宝惠教授指出，此前有研究统计，以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI阿来替尼具有相对明确的耐药机制，在阿来替尼耐药患者中，有高达53%的患者出现了G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变[5]，对于此类患者，可以考虑使用第三代ALK-TKI洛拉替尼。研究显示[6-8]，洛拉替尼对几乎所有一、二代ALK耐药突变均有效，且对ALK野生型的的IC50值最低、活性最强，是较为理想的阿来替尼后线序贯治疗选择。
2024年ELCC大会中报告了一项观察性研究ReAlec的中期分析，这是一项评估接受阿来替尼治疗的晚期ALK+ NSCLC 患者的真实世界临床管理和结果的观察性研究[9]，研究指出阿来替尼在临床实践中的耐受性良好，总体26.3%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE)，大部分为1-2级和非严重事件。而在患者后线接受的治疗中，最常见为靶向治疗，其中最常见的靶向治疗药物为洛拉替尼。多项研究都提示，在二代ALK-TKI的一线治疗后，序贯使用洛拉替尼仍然可以为患者达到较好的疗效，延长生存获益[10-12]。
韩宝惠教授总结道，如今，ALK-TKI的临床使用越发丰富，在临床实践中，如何以全程管理的角度合理地对ALK-TKI进行排兵布阵，为患者带来更长的生存获益，是临床医生需要思考的问题。基于当下的临床实践，拥有丰富临床经验的阿来替尼可以作为一线治疗的优选[3]。
早期应用即将进入临床
阿来替尼将尝试为更多患者带来获益
随着ALK-TKIs在晚期患者中研究的不断深入，其临床优势得到了反复验证，阿来替尼的应用不止局限于ALK阳性晚期NSCLC患者，而是开始探索其在早期患者中的临床价值。
近日，阿来替尼术后辅助治疗适应症已中国获批，成为我国ALK阳性早期NSCLC辅助治疗新选择，将精准靶向治疗推向了更高的临床地位以及更广泛的获益人群。在2023年ESMO大会中，阿来替尼已报告了应用于根治术后的ALK阳性NSCLC患者的辅助靶向治疗的ALINA研究 [13]。ALINA研究是一项随机、多中心、开放标签III期研究，研究对比了阿来替尼的辅助靶向治疗与铂类辅助化疗在完全切除的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC第7版）ALK阳性早期NSCLC患者辅助治疗中的疗效与安全性。储天晴教授介绍，根据中期分析结果显示，无论在II-III期患者（HR=0.24；95%Cl：0.13-0.45）还是意向治疗人群（ITT，HR=0.24；95%Cl：0.13-0.43）中，阿来替尼的辅助靶向治疗都显示了显著的无病生存期（DFS）获益。
近日，阿来替尼术后辅助治疗适应症在中国正式获批，韩宝惠教授指出，阿来替尼的系统疗效将有助于遏制手术后肉眼不可见的微小残留病灶发展，此外，阿来替尼的快速缩瘤作用还有望帮助患者在术前达到降期，降低手术难度。未来，随着阿来替尼在围术期中的更多应用，将有望树立ALK阳性术后辅助治疗新标杆，在“肺癌慢病时代”的大背景下惠及更多患者。
专家简历
上海市领军人才，优秀学科带头人
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市抗癌协会副理事长
中华肺癌学院 执行院长
中华肿瘤杂志 副总编辑
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部。
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人
[1] Zhou C，et al.Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year update from the Phase 3 ALESIA study.ESMO Asia 2022.
[2] Pérol M, Pavlakis N, Levchenko E, et al. Patient-reported outcomes from the randomized phase III ALEX study of alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. Lung cancer, 2019, 138: 79-87.
[3] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）
[4] Li Y, Hao Z, Ma Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory[J]. Translational Lung Cancer Research, 2024, 13(1): 152.
[5] Gainor J F, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular mechanisms of resistance to first-and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer[J]. Cancer discovery, 2016, 6(10): 1118-1133.
[6] . Cancer Discov; 7(2); 1–19. ©2017AACR.
[7] Gainor JF, et al. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133.
[8] 张晓宁,等.沈阳药科大学学报.2020;37(1)77-83.
[9] Emilio Bria, et al. 2024 ELCC 37P
[10] Angelo Delmonte,2024 ELCC,38P.
[11] Peled N, Lung Cancer. 2020 Oct;148:48-54.
[12] Biswas B, Ecancermedicalscience. 2024 Feb 13;18:1667.
[13] Wu Y L, Dziadziuszko R, Ahn J S, et al. Alectinib in resected ALK-positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(14): 1265-1276.
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