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前沿速递 | ALK-TKI药物在晚期NSCLC治疗中的疗效评估与临床应用进展

07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2007年在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现间变淋巴瘤激酶（ALK）重排以来^[1]，该领域取得了重大进展。随着精准治疗时代的到来，靶向ALK基因突变的酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）目前已有多款上市，并且已经从一代发展到了二代、三代，使晚期 ALK 阳性（ALK+）NSCLC 患者的生存率和生活质量得到了显著的提升。随着越来越多ALK-TKI药物的可及，优化ALK+NSCLC治疗方案，使患者在“长生存”的基础上“活得好”显得尤为重要。那么，对于ALK+NSCLC患者，一线治疗需要考虑哪些因素？多个权威机构制定的评估肿瘤治疗“净获益”的框架，明确了肿瘤治疗决策需结合有效性、安全性、生活质量和药物经济学进行综合考量^[2-4]。接下来，让我们一起看下，不同ALK-TKI一线治疗疗效如何。

对于抗肿瘤药物疗效的评估，通常关注的是药物在临床实验中研究终点的结果。在肺癌临床研究终点的选择上主要包括（1）基于死亡事件的终点：OS（总生存）；（2）基于肿瘤评估的终点：PFS（无进展生生存）、TTP（至肿瘤进展时间）、TTF（治疗失败时间）、ORR（客观缓解率）；（3）基于症状评估的终点：症状终点、患者自报结局。其中，OS、PFS和ORR这三个终点指标最为常见，由于OS能准确代表患者生存的终点，是公认的肿瘤治疗临床获益的金标准(图1)^[5]。

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图1. 常见用于肿瘤研究的临床终点

一、聚焦生存——ALK-TKIs一线治疗ALK+晚期NSCLC患者的生存获益

ALK-TKI在临床的应用使得ALK+晚期NSCLC患者的总生存期得到了显著的延长。目前，新一代ALK-TKI一线治疗的中位OS(mOS)均未成熟，侧面证实了患者生存的长期获益，其中布格替尼和阿来替尼公布了长期随访OS数据。在布格替尼的ALTA-1L研究中，对照组耐药后允许交叉到布格替尼组，经边缘结构模型（MSM）敏感性分析和逆概率删失加权法（IPCW）模型分析后，布格替尼组mOS的HR分别为 0.54（P=0.023，MSM）和0.50（P=0.014，IPCW）,死亡风险分别降低46%和50%（图2）^[6]。

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图2.布格替尼一线治疗ITT人群OS结果

研究显示，ALK阳性NSCLC晚期患者初诊时就伴有脑转移的比例高达30%^[7]；然而由于血脑屏障的原因，传统治疗很难有效控制颅内转移病灶，这类患者的生存期往往较短。ALTA-1L研究结果显示，在基线脑转移亚组中，布格替尼组和克唑替尼组的4年OS率分别为71%和44%（HR=0.43，P=0.020），布格替尼是目前首个实现脑转移OS显著获益的ALK-TKI(图3)^[6]。

图3. 基线脑转移患者OS

二、关注进展——靶向治疗下ALK-TKI疗效辨析

在肿瘤临床研究中，PFS也是常用的研究终点。目前，所有ALK-TKI的一线治疗研究都将PFS作为主要研究终点。尽管各研究设计间存在差异，但是所有ALK-TKI的研究结果均表明可延长患者PFS（表1）。

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表1. ALK-TKIs一线治疗PFS获益

由于所需样本少、随访时间短，且不受交叉治疗和后续治疗影响，可评估多阶段治疗等特点，PFS常作为OS的替代终点指标，但两者实际上衡量的是不同的治疗效果指标，PFS与OS获益并不总是一致的。在一项meta分析中，纳入25项研究，20013例晚期NSCLC患者，将靶向治疗等治疗手段的实验组和对照组进行汇总，比较患者生存情况。结果显示，靶向治疗的实验组与对照组相比，PFS有显著的获益（HR=0.48; 95%CI，0.42-0.56）但是两组间OS无差异（HR=0.98；95%CI，0.80-1.91）（图4）^[15]。提示在靶向治疗时代，NSCLC治疗领域的OS与PFS可能存在较大的差异，PFS并不能完全替代OS。因此，在以PFS作为疗效评估的时候，需要更加谨慎，根据患者的实际情况，选择合适的药物使患者最大获益。

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图4. 靶向治疗的实验组与对照组的PFS和OS结果

三、深度缓解——布格替尼“深度缩瘤”创造局部治疗机会，提升患者生存获益

OS和PFS作为远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，临床研究中也经常通过肿瘤缓解（肿瘤消失或消退）等近期疗效指标来评估药物对肿瘤的直接影响效果。缓解深度（DpR）是评估缩瘤效果的指标，其定义为靶病灶从基线到肿瘤最大缩小的比例^[16]。布格替尼良好的深度缓解效果为一线治疗开始时无手术和/或放疗机会的晚期NSCLC患者创造了局部治疗机会。

BRIGHTSTAR研究是一项由研究者发起的单中心临床试验，旨在评估布格替尼联合局部巩固治疗(LCT)在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。入组了34例TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性NSCLC患者，其中有82%存在3个以上的肿瘤病灶，41%为脑转移。患者接受8周布格替尼治疗，未进展患者接受放疗或手术局部巩固治疗，同时继续接受布格替尼。诱导治疗8周后，疾病控制率为100%，ORR为79%。布格替尼联合LCT的3年PFS率为66%（图5）^[17]。研究结果表明提示，布格替尼诱导治疗后肿瘤负荷降低为患者创造了LCT机会，有利于改善患者的生存获益。

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图5. BRIGHTSTAR研究中布格替尼联合LCT的生存获益

已有研究证实DpR的NSCLC患者PFS和OS显著延长^[18]。ALTA-1L研究表明，布格替尼一线治疗可使56%的患者达到DpR（定义为：靶病灶自基线最大缩小>75%），24%（vs克唑替尼 13%)的患者完全缓解^[6]。

在布格替尼ALTA-1L研究的事后探索性分析中发现，布格替尼治疗的缓解深度越高，患者OS及PFS越长，深度缓解76%~100%的患者中位PFS高达44.1个月（图6），其3年OS率高达85%（图6），4年OS率高达81%^[19]。更高的缓解深度预示更长生存期，除了能给脑转移患者带来了短期疗效（CR、ORR）。从长期结局终点来看，布格替尼的深度缓解最终也可转化成PFS和OS获益。

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图6. 布格替尼治疗的深度缓解越高，PFS和OS越长

随着ALK-TKI的不断发展和临床应用的深入，未来治疗策略将更加个性化和精准化。一方面，新药物的研发将继续推进，以应对耐药性问题和提高疗效；另一方面，结合生物标志物和基因组学数据，将有助于预测患者对特定ALK-TKI的反应，实现更精准的个体化治疗。此外，联合治疗策略，如ALK-TKI的深度缓解与局部治疗的结合，可能会为晚期NSCLC患者提供新的治疗选择。最终，通过不断优化治疗方案和加强患者管理，有望进一步提高ALK+ NSCLC患者的生存率和生活质量，实现慢病化管理的目标。

参考文献

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