FLAURA2研究开创了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者联合治疗的新模式。FLAURA2研究首次公布时即引起强烈反响，一方面联合治疗为此类患者带来了超长无进展生存期（PFS）获益，中位PFS可达到约30个月。另一方面联合治疗的毒性反应成为临床医生不得不考量的问题。【肿瘤资讯】特邀朱红革教授、王芬教授、艾星浩教授、金波教授、王永生教授针对FLAURA2治疗模式的优势人群展开激烈讨论，以期为临床实践带来启迪和思考。
朱红革教授：伴脑转移晚期NSCLC患者的预后更差。FLAURA2亚组分析显示，奥希替尼联合化疗可为转移性NSCLC患者带来更优获益。请双方专家阐述奥希替尼联合化疗在中枢神经系统（CNS）患者中的疗效，以及CNS患者临床治疗上面临的挑战？
正方观点：
艾星浩教授：脑转移是指肿瘤累及脑实质、脑脊膜、脑神经及颅内血管，会导致患者的健康状况急剧下降，严重影响患者的生活质量。脑转移患者不经任何治疗的生存时间非常短，约不到3个月。糖皮质激素可以减轻此类患者的症状例如脑水肿，但姑息治疗为患者带来的总体生存获益较小。目前临床实践中此类患者的标准治疗是全脑放疗，但预后改善也非常有限。另外，大部分化疗药物无法透过血脑屏障，这限制了化疗在脑病灶中发挥疗效。因此针对预后更差、生存期短的脑转移患者，临床上亟需更有效的治疗策略。
2023 WCLC大会上FLAURA2首次公布结果，研究达到PFS主要终点[1]。结果显示，在总人群中，研究者评估和BICR评估的结果一致，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药可提升约9个月的PFS（29.4个月 vs. 19.9个月），降低38%的疾病进展或死亡风险（HR=0.62）。联合方案在脑转移患者中具有优异的疗效，脑转移亚组中，奥希替尼联合治疗提升中位PFS幅度更大，约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47）。
金波教授：EGFR突变在中国晚期NSCLC患者中发生率高，约为40%-60%。相比EGFR野生型，EGFR突变晚期NSCLC更易发生CNS转移。目前EGFR突变晚期NSCLC的总体生存时间有延长，因此累计发生CNS转移患者的数量更多。另外，相比无驱动基因患者，EGFR突变晚期NSCLC初诊时CNS发生率更高。总体而言伴CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC患者数量多，目前有较大的治疗需求，亟需更有效的治疗方案。在奥希替尼治疗的基础上加入化疗，为CNS转移患者的治疗带来了新思路。
艾星浩教授：FLAURA2研究结果提示，不论在总人群还是在CNS转移患者中，奥希替尼联合化疗能为患者带来更优的PFS获益。对于基线伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC，奥希替尼联合化疗可作为一线优选方案。
2024 ELCC大会上，FLAURA2研究更新结果显示，CNS亚组的PFS HR为0.47，CNS亚组患者仍保持更优的PFS获益。CNS亚组的OS HR为0.59。更长时间随访的结果提示，奥希替尼联合化疗仍是基线伴CNS转移EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线优选方案。
反方观点：
王芬教授：FLAURA2研究显示，总人群的PFS HR为0.62，CNS亚组的PFS HR为0.47。虽然CNS亚组显示出更低的HR值，但我们不能将其简单总结为CNS亚组患者的获益更优。
FLAURA2研究是一项全球、多中心III期临床研究，纳入557例患者，研究本身并非专门针对CNS转移患者，因此需要谨慎解读亚组分析结果。虽然在CNS转移患者中，联合组对比单药组取得PFS数值上的大幅提升（24.9个月 vs. 13.8个月），但亚组分析没有P值，不具备显著性统计学差异。我们需要针对脑转移患者开展前瞻性的临床研究，以进一步评估奥希替尼联合化疗在CNS转移患者中的疗效，并确认其是否为最佳的治疗策略。
王永生教授：FLAURA2研究显示奥希替尼联合化疗在总人群中取得了显著的PFS改善，但这并不代表在头对头III期前瞻性临床研究中，联合治疗方案能取得更好的的结果，亚组分析结果并不能代表全人群结果。
FLAURA2研究中无症状CNS转移和稳定CNS转移患者符合入组条件。从研究数据来看，具有1-3个脑转移灶的患者占到大多数。临床上这部分患者最优的治疗方案可能是局部治疗＋奥希替尼，因此患者采用奥希替尼＋化疗是否是最佳的治疗模式，目前仍不明确。
从安全性角度，奥希替尼加入化疗后≥3 级不良事件（AE）发生率从单药组的27%增加到64%，大部分AE与化疗相关。严重AE对患者的生活质量会有较严重的影响。临床上有较多患者可能不愿接受可能带来的更多毒性，这种治疗模式未来在临床上的普遍施行，仍有待确认。总体上我们认为不是所有患者都会采用这种模式，更好的治疗模式可能是奥希替尼单药，或奥希替尼单药联合其他局部治疗。
王芬教授：脑转移患者采用联合治疗取得的PFS获益能否转化成OS获益仍不明确。另外，奥希替尼单药的入脑能力较强，目前已有较多的治疗手段（包括放疗等）可控制脑转移患者。因此奥希替尼联合化疗是否是此类患者的最优策略，值得研究。
从便捷性角度考量，患者需要每三周回院进行静脉输注。长时间内反复来院，对某些患者来说较难以接受。在吴一龙教授团队开展的调研中，患者和医生分别约有25%和20%的患者能接受联合模式。我们还需要等待最终的OS结果。
正方补充：
金波教授：2023 ESMO大会上，FLAURA2公布了CNS疗效数据。2023 ESMO ASIA大会上，CNS数据再次展示并同步发表于JCO[2]。根据患者基线CNS转移状态，FLAURA2研究预设的cFAS亚组分析评估了联合组和单药组的CNS疗效，并在cEFR分析集中进行了事后分析。联合组和单药组分别有40例、38例患者纳入CNS缓解可评估的CNS可评估集（cEFR，存在≥1处可测量的CNS病灶）。虽然不是预设亚组，但两组中脑转移患者占比相似，能反映一定的问题。另外，在亚组分析中发现了联合治疗的潜在优势人群，才有可能为未来临床试验带来更好的临床试验设计。
艾星浩教授：在cFAS分析集中，两组患者由BICR评估的中位CNS PFS分别为30.2个月和27.6个月（HR=0.58），奥希替尼联合化疗能降低42%的颅内进展风险。两组患者的CNS ORR分别为73%和69%，CR率分别为59%和43%。因此联合治疗不仅缩瘤疗效优，也能够明显延迟脑转移的发生。在cEFR分析集中，BICR评估的中位CNS PFS分别为NR和17.3个月（HR=0.40），奥希替尼联合化疗降低了60%的颅内进展风险，两组患者的CNS ORR分别为88%和87%，CR率分别为48%和16%，CR率提高了32%，疗效提升显著。
金波教授：在cFAS分析集和cEFR分析集中，奥希替尼联合化疗都显示出在CNS疗效方面的优势。考虑到患者在两治疗组均接受了奥希替尼，两组的CNS ORR均较高且相似，约70%。而与单药组（43%）相比，联合组有59%的患者达到CNS CR，数值上更高。在基线时有≥一个可测量CNS病灶患者中，两组的CNS CR率的差异更明显（48% vs 16%），CR率提高3倍。两组CNS应答持久，联合组的中位DoR 更优，两组中12个月（预估）仍存活并有 CNS 反应的患者比例分别为 93%和81%。此外，与单药组相比，联合组患者具有更大的缓解深度，CNS靶病灶大小相对基线时的中位最佳百分比变化为–94% vs –61%。
朱红革教授：奥希替尼是全球首个获批上市的三代EGFR-TKI，相比一/二代EGFR-TKI，奥希替尼具有更强的血脑屏障穿透性，这在临床前研究、临床研究中都已得到证实。
金波教授：在BLOOM、AURA3以及FLAURA研究中，奥希替尼都显示出较好的颅内疗效。FLAURA研究显示，对比一代EGFR-TKI，奥希替尼在CNS转移患者中显示更好的PFS获益（15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47），在接受奥希替尼的所有患者中，CNS病灶进展发生率更低（6% vs. 15%）。2022 ESMO大会上的一项真实世界研究（FLOURISH）显示，奥希替尼用于CNS转移一线治疗的ORR为60.0%，DCR为95.0%，1年PFS率达到78.9%[3]。可见，奥希替尼单药对颅内病灶具有良好疗效，再加入化疗能产生更高的颅内缓解率，PFS也得到延长。
朱红革教授：第三代EGFR-TKI目前是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗方案。随着精准医学时代的不断推进，更加精准化、个体化的治疗是我们追求的方向。请双方专家阐述针对L858R突变或19外显子缺失突变是否应该采取不同的精准治疗策略，以及临床治疗上面临着哪些挑战？
正方观点：
金波教授：19Del（19外显子缺失突变）和L858R突变是EGFR突变中最常见的两大类型，二者相加约占比85%。与EGFR 19del相比，EGFR L858R突变患者对EGFR-TKI治疗的反应更差，预后更差。例如一项纳入87例患者的回顾性研究显示，19del患者相较L858R患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗能获得更优的PFS结果（9.3个月vs. 6.9个月，P=0.02）[4]。在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗可较好的改善L858R突变患者的预后。
艾星浩教授：一项Meta分析研究纳入26项临床试验、共纳入4835例EGFR突变晚期NSCLC患者，旨在比较EGFR-TKI单药治疗19del或L858R突变患者的临床疗效。结果显示，相比19del，L858R突变患者接受第一代/二代EGFR-TKI患者的疗效更差，19del患者可获得显著更好的PFS（HR=0.69，P<0.001）、OS（HR=0.61；P=0.005）和客观缓解率（ORR）（OR=2.14；P<0.001）[5]。国内开展的回顾性研究同样显示，相较L858R突变患者，19del患者接受EGFR-TKI治疗的PFS更优（11.3个月 vs. 8.8个月，P=0.017）[6]。相对来讲，针对L858R突变患者，EGFR-TKI单药的疗效似乎不够，在靶向药物基础加入化疗，有可能提升L858R突变患者的整体疗效。
金波教授：FLAURA2研究L858R突变亚组分析显示，奥希替尼联合化疗组中位PFS延长近11个月，对比单药组几乎翻倍（24.7个月 vs. 13.9个月，HR=0.63），在19Del亚组中，两治疗组的中位PFS分别为27.9个月 vs. 19.4个月（HR=0.60）。这提示单药对L858R突变患者的疗效有限，联合化疗提高了这部分患者的获益。FLAURA 研究中，L858R突变亚组患者的生存获益不及19Del亚组患者，L858R亚组和19Del亚组的PFS HR分别为0.51和0.43，2019年NEJM杂志发表的OS分析结果中，L858R亚组和19Del亚组的OS HR分别为1和0.68。
艾星浩教授：EGFR-TKI联合化疗在L858R突变患者中的疗效更佳，联合治疗能带来更多获益。在治疗模式的选择方面，L858R突变患者可能更适合采用联合策略，是临床实践中值得考虑的优选联合策略。
反方观点：
王永生教授：FLAURA2对照组（奥希替尼单药组）的中位PFS为16.7个月，数值上短于FLAURA的18.9个月，这提示仅看数值并不可靠。FLAURA 研究亚组分析显示，在所有亚组（包括L858R突变、CNS转移亚组）中均观察到一线奥希替尼单药的更优疗效和获益，考虑到治疗的持续性，是否应将毒性较大的化疗用于耐药后治疗是值得探索的问题。
对较多患者和医生来说，不大可能接受更大的毒性反应，医生希望患者活得更长、活得更好。另外，状况较差患者可能无法耐受这种联合模式，这种情况下奥希替尼单药仍然能带来较好的获益，单药是更好的治疗策略。
王芬教授：我们应该给予L858R突变或19Del患者更加精准的、分型而治的策略。但针对L858R突变患者，更精准的最佳治疗策略是否是奥希替尼联合化疗需要进一步验证，目前并没有足够的循证依据。
L858R突变与19Del在分子结构有差异，对TKI的亲和力亦有差异，后续的耐药机制也有不同。临床病理特征方面，L858R突变患者的临床表现更差，例如更多患者可能合并胸水、肿瘤负荷更大。
早在FLAURA2研究问世之前，临床已针对这两种突变类型采取了分型而治的策略。针对L858R突变患者，我们也探索了其他治疗模式，例如贝伐珠单抗联合厄洛替尼，这种联合模式的PFS可达到约19个月。另外有更多联合治疗策略正在探索中，例如amivantamab＋lazertinib、奥希替尼＋赛沃替尼、奥希替尼＋雷莫西尤单抗，更优的治疗模式仍有待验证。
EGFR-TKI耐药后的后线治疗选择也有多种模式可选择，包括免疫联合化疗联合抗血管生成药物、化疗联合抗血管生成药物等。若化疗用于一线，后线治疗策略应如何选择值得思考。我个人更倾向于针对两种不同的突变类型分型而治，一线治疗尽量选择更便捷、高效、低毒的治疗模式。
正方补充：
艾星浩教授：针对EGFR突变患者，三代EGFR-TKI优于一/二代EGFR-TKI。一项纳入4628例NSCLC患者的Meta分析显示，三代EGFR-TKI对比一/二代EGFR-TKI用于L858R突变患者的疗效更优。FLAURA研究中，奥希替尼治疗L858R突变患者的中位PFS为14.4个月（ vs. 一/二代EGFR-TKI 9.5个月）[7]。一项真实世界OSI-FACT研究显示，奥希替尼一线治疗L858R突变患者的中位PFS可达到16.9个月[8]。真实世界研究也证实了三代EGFR-TKI奥希替尼可为L858R突变晚期NSCLC患者带来更优的PFS。因此，针对L858R突变患者，三代EGFR-TKI是一线优选方案。
金波教授：从FLAURA2研究中可见，相比一/二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI能为L858R突变晚期NSCLC患者带来更优的疗效和获益。化疗加入三代EGFR-TKI有望进一步提高疗效。L858R突变患者预后较差，奥希替尼和化疗强强联合能带来更优获益，可缩小与19del患者的预后差异。FLAURA2治疗模式能够为L858R突变患者带来改变，L858R突变患者人群可能不再是临床“难治人群”。
FLAURA2亚组分析显示，奥希替尼联合化疗在L858R突变和19del患者中的中位PFS分别为24.7个月和27.9个月，奥希替尼联合化疗分别降低37%和40%的疾病进展或死亡风险。在临床实践中，针对这部分患者有较多的治疗选择，FLAURA2研究又带来了奥希替尼联合化疗的新模式。我认为给予L858R突变患者更强效、精准化和个体化治疗，能为患者带来更多获益。
总结
朱红革教授：
FLAURA2研究无疑取得了很大成功，研究达到PFS主要终点。OS二次分析显示出获益趋势（HR=0.75），但目前成熟度还不够。评价新的治疗模式能否取代目前的标准治疗有疗效或获益、安全性两个标准。FLAURA2的OS有获益趋势，安全性方面，奥希替尼联合化疗不良事件发生率会有较大的提升，但在联合治疗三个月后进入维持治疗阶段时，不良事件发生率相比含铂双药方案大幅降低。
目前奥希替尼联合化疗已获得FDA批准，并获得了NCCN指南和2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南的推荐（一线治疗的II级推荐，2A类证据）。
但奥希替尼联合化疗能否成为最优的治疗方案，仍有待更多循证医学证据的支持。目前有更多研究正在探索化疗的联合模式，与奥希替尼联合化疗模式相比，孰优孰劣需要进一步研究，期待后续更多的研究证据为患者提供更优的治疗模式。
[1]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13
[2]Pasi A. Janne, David Planchard, Kunihiko Kobayashi, et al. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapyin Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer, Journal of Clinical Oncology, December 2, 2023 DOI：10.1200/JCO.23.02219
[3]Ballard P, Yates JW, Yang Z, et al. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5130-5140.
[2]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
[3]1123P-Real-world outcomes of first-line osimertinib for EGFR mutated advanced NSCLC patients in China: Interim analysis of the FLOURISH study.2022 ESMO.
[4]https://jcp.bmj.com/content/64/11/947.short
[5]Miaomiao Sheng, et al. Comparison of clinical outcomes of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations after tyrosine kinase inhibitors treatment: a meta-analysis. European Journal of Clinical Pharmacology. 2016; 72: 1-11.
[6]https://www.spandidos-publications.com/ol/18/4/3887
[7]Yi Zhao, et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2019;367:l5460.
[8]Yoshihiko Sakata, et al. Eur J Cancer. 2021 Dec;159:144-153.
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