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黄振倩教授：一文揭秘BTKi在WM治疗领域中的进展

07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性低级别B细胞淋巴瘤，约占血液恶性肿瘤的1-2%。其特征是骨髓中的淋巴浆细胞浸润和循环中的单克隆免疫球蛋白M（IgM）。多数WM患者为老年人。尽管目前WM尚无治愈方法，但随着新治疗方法的发展，患者的中位总生存期（OS）有所提高。【肿瘤资讯】特将WM相关综述主要内容整理如下，并邀请广州医科大学附属第一医院黄振倩教授针对主要内容进行点评。

WM的确切病因尚不清楚，但全基因组测序（WGS）发现了一些关键的致病突变。其中，位于3号染色体p22.2区域的MYD88基因中的常见体细胞变异（T→C）在WM患者中频繁出现。这一变异导致MYD88结构中从亮氨酸到脯氨酸（L265P）的氨基酸改变。MYD88是一种适配蛋白，在与激活的Toll样受体（TLR）和IL-1受体相互作用时发生二聚化，促进TLR和B细胞受体之间的交叉通信。MYD88L265P突变影响MYD88蛋白的TIR（Toll/白细胞介素-1受体）结构域，导致其构成性激活，进而激活下游的生存信号，包括通过布鲁氏酪氨酸激酶（BTK）和IL-1R相关激酶-1（IRAK1）的激活以及造血细胞激酶（HCK）的反式激活。

另一个常见的体细胞突变涉及CXCR4基因的C端结构域。这些突变与WHIM（疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓滞留）综合征患者的CXCR4基因的种系突变相似。这些突变出现在23%至40%的WM患者中，可能是无义突变（CXCR4NS）或移码突变（CXCR4FS）类型。无义突变导致受体蛋白的截短，与调控丝氨酸的丧失有关，导致CXCR4受体的持续上调，因为缺乏其内化。这导致了下游AKT和ERK信号通路的持续激活。

治疗策略

WM的治疗策略在过去十年中有了显著进展。MYD88和CXCR4突变的发现提高了我们对疾病生物学和治疗的理解。BTK抑制剂（BTKi）的发展对WM的治疗模式产生了重大影响。目前，已有多个BTKi用于或正在研究中，包括一代和新一代BTKi，以及新兴的非共价BTKi。

一代BTKi：伊布替尼

伊布替尼作为一代BTKi，通过在BTK酶的ATP结合域内与半胱氨酸残基（Cys-481）形成不可逆的共价键，抑制其激酶活性，导致其降解。伊布替尼已显示出对包括ITK、TEC、BLK、JAK3等在内的至少9种其他激酶的活性，并在中枢神经系统（CNS）并发症Bing-Neel综合征（BNS）中显示出疗效

新一代BTKi：泽布替尼和阿可替尼

新一代BTKi与Cys-481共价结合，但具有更高的特异性和更少的不良反应（AE）。这些药物在治疗新诊断和复发/难治性（R/R）WM患者中显示出显著疗效。其中，泽布替尼通过与 BTK 的 ATP 结合域中的 Cys-481 位点形成不可逆的共价键，从而抑制酪氨酸激酶的活性。与一代BTKi相比，泽布替尼对非 BTK 激酶的活性较弱，从而减少了潜在的AE。

三代BTKi：Pirtobrutinib

三代BTKi如Pirtobrutinib旨在克服共价BTKi引起的耐药性，并可能在疗效和毒性谱方面显示出优势。

临床试验与研究结果

临床研究一：1/2期多中心研究

一项1/2期多中心研究评估了泽布替尼在77例WM患者中的疗效和安全性，这些患者包括24例初治患者（TN）和53例R/R患者。在这项研究中，未曾接受过BTKi治疗的患者中，R/R WM患者的中位随访时间为36个月，TN WM患者为24个月。结果显示，45.2%的TN WM患者和51%的R/R WM患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）。随着治疗时间的延长，达到最佳反应（VGPR/CR）的患者比例增加。主要反应率（MRR）达到82.2%

临床研究二：ASPEN 3期研究

ASPEN研究是评估泽布替尼与一代BTKi在WM患者中的疗效和安全性的关键3期研究。该研究分为2个队列，其中队列1评估了泽布替尼和一代BTKi在具有MYD88突变（MYD88L265P）的患者中的表现，而队列2则评估了泽布替尼在MYD88野生型（MYD88WT）患者中的表现。

在队列1中，泽布替尼组的总体缓解率（ORR）为94%，MRR为78%，具有显著的治疗优势。在42个月的随访中，泽布替尼组的无进展生存（PFS）率为78.3%，而一代BTKi组为69.7%。

临床研究三：泽布替尼对MYD88L265P和CXCR4状态的影响

在一项涉及77例WM患者的研究中，泽布替尼对不同基因型的患者表现出了显著的疗效。在具有MYD88L265P和CXCR4WT基因型的患者中，泽布替尼的总ORR为97%，MMR为87%。对于MYD88L265P和CXCR4WHIM基因型的患者，ORR为100%，MMR为91%。这表明，泽布替尼在不同基因型的WM患者中均具有很高的疗效。

多项临床试验确立了共价BTKi在WM治疗中的作用。然而，其在携带CXCR4WHIM突变或MYD88WT基因型的患者中的疗效受到限制。BTK C481突变引起的耐药性可能导致疾病难治。

研究结论

共价BTKi在治疗TN和R/R WM患者中显示出显著疗效，尤其是在携带MYD88L265P突变的患者中。新一代BTKi具有更高的选择性，脱靶抑制更少。WM患者在接受BTKi治疗时需持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，因此耐药性的潜在风险、累积毒性的出现和治疗相关的经济负担是持续治疗方法的关键挑战。非共价BTKi通过绕过改变共价BTKi结合位点的BTK C481突变，为获得性耐药提供了替代药物。

大咖点评

黄振倩

主任医师、硕士研究生导师、博士后合作导师

广州医科大学附属第一医院血液内科主任
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授：泽布替尼作为一种新一代共价BTKi，在WM治疗中展现出了显著的临床意义。泽布替尼选择性地抑制BTK，减少了非特异性靶点带来的副作用，这对于提高患者的生活质量和治疗依从性尤为重要。

相比一代BTKi，泽布替尼的设计更加优化，能有效减少心血管不良事件，如房颤和高血压等副作用，使得患者的治疗过程更加安全和可耐受。泽布替尼在多项临床试验中展现了较高的ORR和持久的PFS，尤其在携带MYD88L265P突变的患者中表现尤为显著。即使在部分对一代BTKi耐药的患者中，泽布替尼也展示出了一定的疗效，这对于解决BTKi耐药性问题提供了新的希望。临床研究表明，泽布替尼可以与其他药物如利妥昔单抗联合使用，进一步提高治疗效果。这为临床医生提供了更多的治疗选择，能够根据患者的具体情况量身定制治疗方案。

单一药物治疗难以达到完全缓解，未来的研究将更多地集中在BTKi与其他靶向药物或免疫疗法的组合上，以期在提高疗效的同时，缩短治疗周期，减少累积毒性。例如，BTKi与BCL-2抑制剂或PI3K抑制剂的组合可能会成为新的研究热点。另外，基于基因突变状态（如MYD88和CXCR4突变）的精准医疗策略，将有助于更精确地选择适合的治疗方案，提高治疗的有效性和安全性。

综上所述，泽布替尼在WM的治疗中展示了显著的临床优势和广阔的应用前景。随着新一代BTKi和组合疗法的不断发展，WM的治疗将会进入一个更加精准和高效的新时代。

参考文献

Evaluating zanubrutinib for the treatment ofadults with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

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