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2024肺腑之言 MET圆桌派第六期丨优化MET通路异常NSCLC全程管理，探索未来发展之路

07月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET变异是近年来肺癌领域研究热门的少见靶点之一，MET变异患者预后较差，且MET变异类型复杂，其精准检测及治疗仍存在诸多挑战。近年来针对MET通路异常的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望，已经上市和在研的MET-TKI将不断丰富患者的治疗方案选择。

由良医汇举办的“2024肺腑之言MET圆桌派”第六期近期于线上精彩开启，特邀浙江大学附属第一医院周建英教授和江苏省肿瘤医院史美祺教授，携手苏州大学附属第一医院陶敏教授、南京医科大学第一附属医院郭人花教授、温州医科大学附属第一医院李玉苹教授和宁波市第二医院饶创宙教授组成专家团，立足领域前沿，漫谈MET通路异常NSCLC诊疗经验、安全性管理及未被满足的临床需求，共话MET-TKI的前世今生，为大家带来一场精彩的学术交流盛宴。

聚焦MET通路异常NSCLC进展与思考

饶创宙教授带来了“MET通路异常NSCLC进展与思考”的主题报告。METex14跳突、MET基因扩增都是NSCLC重要的驱动基因。MET蛋白过表达、MET融合也有一些新进展，逐渐引发临床关注。

对于METex14跳突，代表性的II期VISION研究显示，特泊替尼在各治疗线中均观察到稳健持久的疗效，组织检测确认METex14跳突（T+）的NSCLC初治人群临床获益更优，ORR 58.6%, 中位PFS15.9个月，中位OS 29.7个月；亚洲患者中同样显示出稳健优异的疗效，初治人群ORR 64%, 中位PFS16.5个月，中位OS 32.7个月，因此以特泊替尼为代表的高选择性MET-TKI成为METex14跳突NSCLC患者新选择。国内外指南也都推荐MET-TKI用于METex14跳突NSCLC患者。

对于MET扩增人群，目前EGFR-TKI联合MET-TKI的研究正如火如荼开展，已公布结果的研究如INSIGHT研究、INSIGHT 2研究、TATTON 研究以及SAVANNAH 研究等都取得了不错的疗效。2024版NCCN指南中高MET扩增（NGS GCN≥10）NSCLC的治疗推荐为特泊替尼、卡马替尼和克唑替尼；对于EGFR耐药继发高水平MET扩增的患者，推荐联合奥希替尼的双靶方案。而当前对于MET蛋白过表达患者的治疗模式在积极探索中，对于其他MET变异如融合、TKD突变等也有一些初步的数据观察到疗效，还需更多的证据积累。

当前MET通路异常NSCLC也存在一些未被满足的需求，例如MET变异检测如何优化、METex14跳突患者如何更好地全程管理、经MET-TKI治疗进展/耐药后该如何进行后续治疗、对于EGFR-TKI耐药后出现MET扩增患者的治疗方案选择问题、三代EGFR-TKI的一线“加法”对未来治疗格局的的潜在影响、以及其他MET通路异常的探索，如早期NSCLC MET变异人群/晚期联合治疗方案等的探索等都有待更多的研究来进一步回答。

郭人花教授：综合考虑药物特性,贯彻精准诊疗理念

针对一线治疗选择的问题，若患者已确认存在METex14跳突，选择化疗还是靶向治疗，已有较为明确的研究结果给我们答案。相较于传统的化疗和免疫疗法， MET抑制剂在疗效上具有显著优势，这一点已无争议。那么面对五种药物如何抉择，我们应综合考虑以下几个关键因素：药物的疗效、安全性和成本效益。针对METex14跳突的临床数据，无论是从PFS还是OS来看，特泊替尼在现有药物中都显示出较为优异的疗效，从非头对头的MAIC（匹配调整间接比较）研究中也看到了疗效有一定的优势。

关于耐药后如何进行后续治疗的选择：现有的五种MET-TKI均为优秀的药物，但Ib类药物耐药后大约60%的患者会出现D1228或Y1230位点的耐药突变。针对这类位点耐药，我们已有二类抑制剂可能克服这些耐药问题。因此建议在耐药后重新进行基因检测，如果患者出现on-target的耐药，我们可以根据具体情况选择相应的药物。如果是off-target耐药，化疗和免疫治疗也可能为患者带来临床获益。因此在耐药后进行进一步的检测和精准治疗是非常重要的。

在EGFR-TKI治疗后出现MET基因扩增的患者中，一系列临床研究显示，双靶联合治疗策略是较为不错的治疗选择。此外，ADC或双抗似乎也显示出一定的疗效。未来在选择治疗方案时，必须根据患者的检测结果来定制个性化的治疗计划。耐药后的治疗选择众多，但找到最适合患者的方案至关重要。例如，在EGFR-TKI耐药后，有ORIENT-31方案以及ADC等药物的临床研究，但需注意这些方案并非对所有患者均有效，因此需要进一步细分患者群体。

关于MET通路异常，目前临床上存在许多未满足的需求。对METex14跳突而言，目前的研究都强调了DNA-based和RNA-based联合检测的重要性，可以提高对METex14跳突的检出率，从而为患者提供更为精准的治疗方案。另外，未来还可以在细分人群或者联合治疗这两个方向进行探索，以求进一步提升患者的获益。

李玉苹教授：精细化治疗场景，高效解决临床痛点

在临床实践中，MET高选择性抑制剂的应用主要集中在以下几个场景： METex14跳突NSCLC的一线或者后线治疗；其次是EGFR-TKI耐药后发现MET扩增，可考虑EGFR-TKI联合MET-TKI；另外初诊认为是晚期驱动基因阴性肺癌、化疗和免疫治疗疗效不佳的患者也有一定可能性是发生率1%-5%的原发性MET基因扩增，也可考虑高选择性MET-TKI进行治疗。

由于METex14跳突的检测主要依赖于DNA-based的NGS技术，某些情况下可能被遗漏，尤其是既往三基因或者小panel检测的情况。因此即便患者是后线，仍然建议重新活检大panel NGS检测结合FISH检测，避免遗漏驱动基因阳性患者，给予患者高选择性MET抑制剂的治疗机会。针对MET扩增的检测问题尤为突出。目前最迫切需要解决的问题是确定与疗效相关的扩增阈值，目前尚无明确标准仍需要进一步探索。

此外，对于MET继发扩增患者的治疗选择，如化疗联合抗血管生成或化疗联合抗血管生成再加免疫治疗等，目前临床上尚无法精确选择获益人群，对扩增的疗效尚不明确。这需要我们进一步研究和探索，以实现精准医疗和提高治疗效果。

饶创宙教授：有靶打靶，基于检测的个性化策略指导药物选择

针对METex14跳突患者，过去缺乏针对性治疗药物，克唑替尼曾被用作替代治疗，部分患者可取得较好的疗效。然而，随着高选择性药物的出现，我们倾向于优先选择那些结合力更强的药物进行治疗，以期达到更精准治疗的目的。因为多靶点的TKI，由于其广泛的抑制谱，可能会影响非目标靶点，从而增加不良反应的风险，这在一定程度上与精准治疗的理念相悖。

对于MET-TKI治疗后出现进展或耐药的患者，通常建议为患者进行进一步的检测评估耐药机制，基于检测结果的个体化治疗策略，有助于实现更精准、更有效的临床治疗。

陶敏教授：聚焦药物机制深入探索联合策略，探寻更大获益人群

精准检测是实现精准治疗的前提。因此针对METex14跳突的治疗策略，需要精准识别患者群体。DNA和RNA联合NGS检测可提高阳性率和减少漏诊，从而为患者提供更有效的药物治疗。选择药物时，疗效和安全性是首要考虑因素。同时，经济因素也是一个重要的考量点，需要与患者及其家属进行充分沟通，共同决定最合适的治疗方案。

对于MET-TKI不良反应的管理，外周水肿的发生最为常见，减轻与外周水肿相关的临床负担与改善治疗依从性密切相关。轻度水肿相对容易管理，但重度水肿尚未找到特别有效的治疗方法。需要注意的是，治疗后期的患者常伴有低蛋白血症和肝肾功能不全，这些因素都可能加剧水肿。在治疗过程中要密切关注并及时纠正可能导致水肿的因素，以延缓或减轻水肿的发生。MET-TKI引起的水肿的一个重要机制可能是抑制MET通路可诱导VEGF表达升高而使血管通透性增加，因此，应用VEGF通路抑制剂可能对MET-TKI引起的水肿有效。此外，还需关注MET 抑制剂可能引起的心脏和肝脏等其他器官的不良反应，并进行相应的管理。

关于疾病进展和耐药问题，对于METex14跳突患者，当出现二次突变通常是激酶区的突变，不同药物的疗效可能会有显著不同。因为激酶区的结构变化可能导致对不同药物的敏感性发生变化。因此，需要进一步探索在初始药物耐药后，其他药物是否能够发挥作用，以及二次突变后结构变化对药物疗效的影响。如若找不到合适的靶向药物克服耐药，化疗联合抗血管生成治疗是TKI治疗失败后的常用或标准选择。同时，对于耐药后的治疗方案，值得关注的是ADC和双特异性抗体等新型药物，它们可能对耐药患者展现出潜在的疗效。

未来MET通路异常的探索方向包括如何进一步提升靶向治疗的疗效，比如联合化疗或贝伐珠单抗等治疗策略；MET扩增和过表达以及其他MET异常的进一步探索从而扩大获益人群；早期MET变异人群围术期治疗相关研究也值得去探索。

总结

讨论接近尾声，由史美褀教授和周建英教授进行最后总结。史美褀教授指出了DNA-based NGS检测的局限性并强调了RNA补充检测的必要性，以提高阳性率。此外，MET-TKI的水肿的管理、耐药问题等都应该引起临床重视。周建英教授强调了MET靶向治疗的关键点是进一步优化MET变异的检测，另外在进行治疗方案选择时国内外指南的推荐是关键的考量因素，如NCCN指南中对METex14跳突NSCLC患者优先推荐特泊替尼等以及对高水平的MET扩增（原发或继发）患者的推荐使用特泊替尼等药物进行治疗，都值得临床作为重要的参考。

本次邀请领域内资深学者专家深入讨论了MET通路异常治疗的进展、挑战与未来方向，包括优化检测、科学管理不良反应、如何更好地克服耐药和探索联合治疗策略等等，为今后的临床实践和未来的研究方向提供了丰富的指导。

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal