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《Science》重磅：JAK抑制剂助力NSCLC免疫治疗，疗效大幅增强！

07月03日

编译：肿瘤资讯

来源：《Science》

当前，免疫疗法在癌症治疗中的作用已毋庸置疑。然而，尽管免疫疗法可以产生持久的响应，但免疫检查点抑制剂单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右，而且许多患者最终会产生继发性耐药。因此临床上常考虑将不同作用机制的药物结合起来，以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效。

近日，《Science》(IF=44.7）发表了一项重磅研究成果，将JAK抑制剂与PD-1抑制剂联合应用，可以使NSCLC患者的抗肿瘤疗效大大增强。作为鲜少在“抗癌药物”中亮相的JAK抑制剂，到底是何方神圣，又是如何助力PD-1抑制剂提高疗效的呢？本期小编就为您梳理文中的重要内容，一探究竟。

JAK抑制剂是什么¹

JAK抑制剂是一类靶向Janus激酶（JAK）家族的小分子药物。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，这些激酶在细胞内信号传导中起着关键作用，特别是在介导由细胞因子、生长因子和激素等信号分子触发的信号通路中。

自身免疫性疾病通常与免疫细胞过度活跃和炎症反应有关，JAK抑制剂主要通过调节JAK-STAT通路以实现影响免疫系统并抑制炎症反应，目前已应用在多种免疫介导的炎性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病和强直性脊柱炎等。

而随着临床上对JAK抑制剂研究的深入，其作用已经不仅局限在自身免疫性疾病领域，还开始涉及到部分肿瘤领域。

JAK抑制剂联合PD-1抑制剂抗肿瘤效果怎么样²

近日，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射肿瘤系的Andy J. Minn团队在《Science》上发表了题为“Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients”的研究文章。

图1 研究方案

研究人员进行了一项2期临床试验，评估JAK抑制剂itaconitib联合帕博利珠单抗在转移性NSCLC患者中的一线治疗效果（N=21，患者PD-L1表达水平≥50%）。治疗方案：患者先接受帕博利珠单抗治疗6周，治疗的第三周期再联合JAK抑制剂Itacitinib治疗6周，之后再单独使用帕博利珠单抗治疗（图1）。结果显示（图2）：

客观缓解率（ORR）：联合治疗12周ORR为62%，随访12周后的最佳总体缓解率（BOR）达到67%；

无进展生存期（PFS）：联合治疗的中位PFS为23.8个月。这一数据高于其他一些研究报告的PFS，显示了联合治疗可能带来显著的疗效提升；

缓解持续时间（DOR）：DOR未达到，意味着患者疗效持续时间较长；

安全性：研究表明JAK抑制剂itaconitib联合帕博利珠单抗治疗后安全性可控，并且与NSCLC患者持久和高反应率相关。

图2 帕博利珠单抗+JAK抑制剂一线治疗NSCLC的疗效概况

JAK抑制剂为什么能够助力PD-1抑制剂提高疗效？²

以上研究显示JAKi联合帕博利珠单抗在提高NSCLC患者缓解率和延长生存期方面显示出了积极的结果。文献提到，JAKi在其中起效的主要机制为：

JAKi通过拮抗IFN-I信号，调控炎症，改善免疫疗效

炎症是癌症的标志，同时也是产生最佳抗肿瘤免疫反应所必需的。虽然短时间暴露于细胞因子如干扰素（IFN）可以增强肿瘤免疫，但长期暴露会导致免疫抑制。JAK抑制剂能够有效调控细胞因子信号传导，减少慢性炎症，改善免疫疗法的效果。

JAKi延迟给药强化了CD8 T细胞可塑性，使CD8+T细胞更好地响应免疫治疗

研究显示，延迟使用itacitinib增加了CD8 T细胞的可塑性，减少了炎症和IFN信号传导，从而防止T细胞的终末分化，增强了抗肿瘤效果。

研究者说

该项研究提出了一种新的联合治疗策略，即在PD-1抑制剂的基础上加入JAK抑制剂，为NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。与传统的PD-1抑制剂单药治疗相比，联合治疗方案在ORR和PFS上均显示出显著的提升，为NSCLC患者带来了更长的生存期。

作者还提到未来研究还需要探索JAK抑制剂对其他CD8 T细胞亚群的影响，以及其他细胞因子信号通路如何被慢性炎症改变，以及这些变化如何影响肿瘤特异性T细胞和其他免疫细胞。随着对免疫微环境和信号通路调节机制的深入理解，期待能够开发出更多创新的治疗方案，以应对NSCLC治疗中的挑战。

参考文献

1.Peter Nash,et al.Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a consensus statement.Ann Rheum Dis. 2021 Jan;80(1):71-87.
2.Divij Mathew,et al.Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non-small cell lung cancer patients.Science. 2024 Jun 21;384(6702):eadf1329.doi: 10.1126/science.adf1329

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY

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