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达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变非小细胞肺癌：一项单中心真实世界经验[1]
Dabrafenib-trametinib in BRAF V600-mutated non-small-cell lung cancer: a single center real world experience
Andrea Sbrana, et al.（通讯作者：Andrea Sbrana）
Future Oncol
IF = 3.674
目的：研究对2017年至2022年在单中心接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了回顾性评估。
患者：分析了42例患者（27例接受一线治疗，15例接受二线/后续治疗）的缓解率和安全性数据。
结果：客观缓解率为73.8%，接受一线或二线治疗的患者之间无差异。 在一线接受联合治疗的患者中观察到的中位无进展生存期（PFS）较二线/后续治疗患者（19.9个月[95% CI：19.7-20] vs 13.1个月[95% CI：8.6-17.6]; P=0.012）更长，且具有统计学意义。 一线联合治疗患者的中位总生存期（OS）为29.9个月（95% CI：14.1-45.7），二线/后续治疗患者的中位总OS为22.4个月（95% CI：14.6-3000）。 联合给药耐受性良好。
结论：研究证实了达拉非尼联合曲美替尼治疗在BRAF V600突变NSCLC中的疗效。
图1 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600 NSCLC患者的疗效：A PFS; B OS
点评专家
医学博士，主任医师，科副主任
中华医学会呼吸分会胸膜与纵膈疾病学组委员
江苏省研究型医院协会肺结节和肺癌学会副主委
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤光动力治疗专委会副主委
江苏省医学会呼吸病分会肺癌学组副组长
中国医药教育协会呼吸康复专业委员会委员
华东介入肺脏病学协作组委员
江苏省中西医结合学会呼吸分会常务委员
江苏省区域免疫与移植专业委员会感染与检验学组委员
达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变非小细胞肺癌（NSCLC）已在中国获批适应症并纳入国家医保目录，成为BRAF V600突变NSCLC患者一线标准治疗。全球注册研究BRF113928研究显示，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的ORR达64%，mPFS 14.6个月，mOS24.6个月[2]。中国人群注册临床研究同样显示出达拉非尼联合曲美替尼治疗的优异疗效，ORR高达75%，DCR达95%，在中国人群中展现出与全球人群一致的疗效[3]。NCCN，ESMO，CSCO等多个国内外指南均将达拉非尼联合曲美替尼作为晚期BRAF V600突变一线治疗的最高级别推荐[4-6]。
真实世界研究一直被认为是注册临床研究的补充，本次真实世界研究共纳入了42例接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAF V600突变NSCLC患者，其中初治患者27例，经治患者15例。研究结果显示，总体患者ORR达73.8%，DCR 92.9%，mPFS 18.9个月，mOS 29.9个月。其中初治患者ORR74.1%，DCR 92.6%，mPFS 19.9个月，mOS 29.9个月；经治患者ORR 73.3%，DCR 93.3%，mPFS 13.1个月，mOS 22.4个月，接受达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的患者较后线治疗显示出更多的PFS及OS获益，BRAF V600突变患者应一线优选靶向治疗。达拉非尼联合曲美替尼同样显出良好的安全性，仅有2名患者应发出出现剂量调整。大部分 不良反应是1-2级，3级发热的发生率仅4.8%。该真实世界研究显示出与注册临床研究一致的疗效及安全性。
既往多项真实世界研究同样显示出一致的疗效，2021年ESMO会议报道了140例BRAF V600突变患者分别接受达拉非尼联合曲美替尼、免疫联合化疗、免疫单药及化疗治疗。研究结果显示达拉非尼联合曲美替尼治疗mOS为29.9个月，较其他三种治疗方法均显著延长[7]。中国的真实世界研究也证实了达拉非尼联合曲美替尼的良好疗效，110例BRAF突变NSCLC患者分别接受双靶治疗，免疫联合化疗，化疗及其他治疗，其中达拉非尼联合曲美替尼一线治疗组中位PFS达到了25个月，12个月的PFS率为67%，24个月的PFS率达到52%；均优于化疗组、免疫治疗组、其他治疗组[8]。
本次真实世界研究再次证实了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的良好疗效及安全性，一线接受靶向治疗较后线获益更多，达拉非尼联合曲美替尼应作为BRAF V600突变NSCLC的首选治疗方式。
达拉非尼联合曲美替尼与PD-1单药在经手术后的III期BRAF V600突变黑色素瘤患者中作为辅助治疗的比较：一项多中心、回顾性队列研究[9]
Dabrafenib plus trametinib versus anti-PD-1 monotherapy as adjuvant therapy in BRAF V600-mutant stage III melanoma after definitive surgery: a multicenter, retrospective cohort study
Xue Bai, et al.（通讯作者：Xue Bai ，Keith T Flaherty）
eClinicalMedicine.
IF =17.033
背景：达拉非尼/曲美替尼（D/T）联合治疗和PD-1单抗治疗均被批准作为 III 期 BRAF V600 突变黑色素瘤患者的辅助疗法。然而，目前尚缺乏直接比较数据。研究旨在描述这两种标准疗法在黑色素瘤中的疗效和毒副反应结果。
方法：这项多中心、回顾性队列研究在澳大利亚、中国、德国、意大利、日本、英国和美国的15家黑色素瘤中心进行。研究纳入了在2015年7月至2022年10月期间接受D+T联合治疗或PD-1单抗辅助治疗的在经手术后的III期BRAF V600突变型黑色素瘤成人患者。主要终点是无复发生存期（RFS）。次要终点包括总生存期（OS）、复发类型和毒副作用。
发现：研究纳入598例III期BRAF V600突变黑色素瘤患者，这些患者在2015年7月至2022年10月期间的确定性手术后接受了辅助D+T联合治疗（n=393 [66%]）或PD-1单抗（n=205 [34%]）治疗。 中位随访33个月时（IQR 21-43），D+T联合治疗组中位RFS为51.0个月（95% CI 41.0-未达到[NR]），明显长于PD-1单抗组的44.8个月（95% CI 28.5- NR）（单变量：HR 0.66，95% CI 0.50-0.87，P=0.003；多变量：HR 0.58，95% CI 0.39-0.86，P=0.007），与PD-1组的OS相当（多变量，HR 0.90，95% CI 0.48-1.70，P=0.75）。使用限制平均生存时间模型观察到相似结果。 在发生复发的患者中，D+T联合治疗组中的远处转移比例较高。与PD-1单抗组相比，D+T联合治疗组因不良事件（AE）而调整治疗的发生率较高，但持续性AE较少。
解释：在接受手术治疗后的III期BRAF V600突变黑色素瘤患者中， D+T联合治疗相较于PD-1单抗表现出更好的无复发生存期，具有更高的一过性但更低的持续性毒性，以及相当的OS。与PD-1单抗相比， D+T联合似乎提供了更好的治疗效果，但需要更长时间的随访和进行大型前瞻性试验来进一步确认。
BRAF抑制剂靶向治疗能募集活化树突状细胞，促进黑色素瘤的肿瘤免疫[10]
Tumor-targeted therapy with BRAF-inhibitor recruits activated dendritic cells to promote tumor immunity in melanoma.
Florian Hornsteiner, et al.（通讯作者：Patrizia Stoitzner）
J Immunother Cancer
IF = 12.469
背景：靶向治疗能够使肿瘤显著消退，但耐药的出现限制了患者的长期生存获益。 关于骨髓细胞网络，特别是树突状细胞（DC）在靶向治疗中的作用，目前尚缺乏更多信息。
方法：研究通过使用多维多色流式细胞术结合多重免疫组化，研究了在D4M.3A临床前黑素瘤小鼠模型（携带V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）V600 E突变）中治疗介导的肿瘤微环境（TME）与肿瘤引流淋巴结（LN）中的免疫组学变化。研究补充了RNA测序和细胞因子定量研究，以表征肿瘤的免疫状态。 通过在携带肿瘤的小鼠中消耗CD4+或CD8+ T细胞来探讨T细胞在靶向治疗中的重要性。通过进行体内T细胞增殖实验来表征肿瘤抗原特异性T细胞反应，并使用缺乏1型DC（cDC1）的Batf3-/-小鼠评估了传统cDC1对T细胞免疫在靶向治疗中的贡献。
结果：我们的研究结果揭示，BRAF抑制剂治疗增加了肿瘤的免疫原性，这反映在与免疫激活相关的基因上调。T细胞炎症的TME含有更高数量的活化的cDC1和cDC2，同时也有表达CCR2的炎症性单核细胞。同时，肿瘤靶向治疗增强了肿瘤引流LN中迁移性、活化的DC亚群的频率。此外，我们在肿瘤和LN中鉴定了一种表达Fcγ受体I（FcγRI）/CD64的cDC2群体，它们显示出高水平的CD40和CCR7，表明它们参与了T细胞介导的肿瘤免疫。cDC 2的重要性通过在cDC 1缺陷型小鼠模型中治疗应答的部分丧失而得到强调。 CD4+和CD8+ T细胞对于治疗应答都是必不可少的，因为它们各自的耗竭会损害治疗成功。在耐药形成时，肿瘤恢复到免疫惰性状态，伴随DC和炎症性单核细胞的损失以及调节性T细胞的积累。此外，肿瘤抗原特异性的CD8+ T细胞在增殖和干扰素-γ产生方面也受到了损害。
结论：该研究结果为靶向治疗对髓样细胞景观的重塑提供了新颖的见解。研究展示了瞬时免疫原肿瘤环境中包含更多活化的树突状细胞。这一发现对未来联合疗法的开发具有重要意义。
TWIST1是HGF/MET途径的一个关键下游靶点，并且对于由致癌基因驱动的肺癌中MET诱导的获得性耐药是必需的[11]
TWIST1 is a critical downstream target of the HGF/MET pathway and is required for MET driven acquired resistance in oncogene driven lung cancer.
Vinod Kumar, et al.（通讯作者：Timothy F. Burns）
Oncogene
IF = 8.756
MET扩增/突变是NSCLC中重要的靶向致癌驱动因素，然而，获得性耐药难以避免，大多数具有靶向MET突变的患者对MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无效。 此外，MET扩增是TKI耐药最常见的介导因素之一。 因此，明确需要靶向MET通路并克服MET TKI耐药的新疗法。 我们发现上皮-间充质转化（EMT）转录因子TWIST 1是HGF/MET通过抑制p27诱导耐药的关键下游介导因子，靶向TWIST 1可以克服耐药。 研究发现在多个MET依赖性TKI获得性耐药PDX模型中，TWIST 1在TKI耐药时过表达。研究首次证明MET直接稳定TWIST蛋白导致TKI耐药，并且TWIST1对于MET驱动的肺癌发生是必需的，并且当过表达时可以诱导MET TKI耐药。TWIST1通过抑制p27的表达介导MET TKI的耐药性，并且通过遗传或药理学手段抑制TWIST1能够克服体外和体内的TKI耐药性。研究结果表明，靶向TWIST1可能是一种有效的治疗策略，用于克服MET驱动的NSCLC以及其他由致癌基因驱动（以MET扩增作为耐药机制）的亚型中的耐药性。
审批码TML0027242，有效期至2025-06-28，资料过期，视同作废。
[1] Andrea Sbrana, et al. Future Oncol. 2024 May 6:1-7.
[2] Planchard D, et al. Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.
[3] Fan Y, et al .2022 WCLC . EP08.02-052.
[4] 2024年非小细胞肺癌CSCO指南.
[5] NCCN NSCLC guideline 2024 V6.
[6] Hendriks LE, et al. Ann Oncol. 2023 Jan 3: S0923-7534(22)04785-8.
[7] Elosky B, et al .2021 ESMO 1260P.
[8] Zhao Jun, et al. 2023 ELCC,36P.
[9] Xue Bai, et al. EClinicalMedicine. 2023 Oct 31:65:102290.
[10] Florian Hornsteiner, et al. J Immunother Cancer. 2024 Apr 17;12(4): e008606.
[11] Vinod Kumar, et al. Oncogene. 2024 May;43(19):1431-1444.
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