2024年5月31日至6月4日，2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。会间，万众瞩目的CROWN研究公布了5年随访数据，结果显示洛拉替尼的中位无进展生存期（PFS）仍未到达，5年PFS率达到60%。
CROWN研究的数据更新引发了关于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的更多讨论，为了进一步优化ALK阳性NSCLC的诊疗策略，加强国内外学术交流与合作，2024年6月24日，“ALK POINT-愈见世界”网络研讨会于云端盛大开启，会议围绕2024 ASCO中披露的最新进展，针对ALK阳性晚期NSCLC患者的优化治疗策略进行了深入探讨。
本次大会特别邀请广东省人民医院吴一龙教授、Peter MacCallum Cancer Centre的Benjamin Solomon教授担任大会主席。会中，Benjamin Solomon教授报告了CROWN研究的5年随访数据及相关讨论，湖南省肿瘤医院邬麟教授则分享了2024 ASCO大会中的ALK阳性NSCLC最新研究成果，并携手四川省肿瘤医院李娟教授、福建省肿瘤医院林根教授、陕西省肿瘤医院赵征教授与广东省人民医院周清教授共同探讨ALK阳性NSCLC治疗中的关键热点问题，展望未来研究方向，以启迪临床诊疗思维，推动肺癌领域发展。
大会主席吴一龙教授在开幕致辞中表示，本次会议荣幸邀请多位肺癌领域专家共同探讨2024 ASCO会议中以CROWN研究为代表的最新领域内进展，大会特邀CROWN研究主要PI之一Benjamin Solomon教授参会并担任主席。
主席致辞：吴一龙教授
Benjamin Solomon教授则在发言中表示，很荣幸参与此次会议，探讨ALK相关非小细胞肺癌的诊疗进展，特别是CROWN研究的60个月随访数据，会议中将通过主题讲演与讨论的形式开展学术交流。
主席致辞：Benjamin Solomon教授
突破视角——CROWN研究深度解读及临床思考
Benjamin Solomon教授深度解读CROWN研究并分享了其引发的临床思考。一代ALK-TKI克唑替尼的问世改变了ALK+晚期NSCLC患者的预后，目前，一代和二代ALK-TKI都已经在临床实践中获得广泛引用。二代ALK-TKI阿来替尼和布格替尼在ALEX研究和ALTA-1L研究的三年随访数据中报告了34.8个月和24个月的中位PFS。洛拉替尼作为新一代的ALK-TKI，具有更好的血脑屏障透过能力，而且可以有效克服包括G1202R在内的ALK通路耐药突变。
此前在2022年CROWN研究公布的3年随访数据中，由BICR评估的中位PFS尚未到达，洛拉替尼36个月的PFS率已经达到了63.5%，而在不久前公布的5年随访更新结果中，60个月的PFS率达到了60%，而且在各患者亚组中均观察到了一致的PFS获益，对于基线存在/不存在脑转移的患者，洛拉替尼也显示了对比克唑替尼显著的PFS获益，至颅内进展时间（TTP）显著延长，5年颅内无进展率达到92%，对于基线存在/不存在脑转移的患者，都可显著延迟/预防脑转移。安全性方面，洛拉替尼的表现则与此前报告结果一致，3/4级不良反应的发生率为77%，需要临床医生予以合理的管控，仅有5%的患者因为治疗相关的不良反应而停药，且都报告在治疗最初的26个月内。研究还提示，在治疗最初16周内的减量用药并不会影响洛拉替尼为患者带来的PFS及颅内获益。洛拉替尼的使用对比克唑替尼并不会增加心血管不良反应的发生。生物标志物分析则提示洛拉替尼对于TP53突变、V3变体等不良预后生物标志物患者也可带来获益。ctDNA分析则提示洛拉替尼可以有效抑制ALK通路内的单基因突变或复合突变。
学术分享：Benjamin Solomon教授
讨论环节中，中外专家围绕CROWN研究中洛拉替尼的PFS数据、ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的选择、ALK-TKI的转换治疗、生物标志物预后预测等话题各自分享了看法。
李娟教授预测，基于CROWN研究中洛拉替尼显示出出众的PFS获益，如果允许患者进展后交叉，洛拉替尼或也可在OS方面展现优势。
林根教授提出，未来真实世界研究数据可以佐证洛拉替尼的一线PFS获益，Benjamin Solomon教授也表示，真实世界数据是临床研究数据的有效验证，而在临床实践中，洛拉替尼的一线治疗为患者带来的长期PFS获益也与临床研究数据一致。
邬麟教授表示，CROWN研究中洛拉替尼的一线PFS数据支持将其作为一线治疗使用，而对于未来的研究方向，则主要应聚焦于找寻可筛选难以从治疗中获益患者的生物标志物，以及开发下一代ALK-TKI。
赵征教授也强调CROWN研究中洛拉替尼组患者的PFS曲线大约在第三年开始逐渐平缓，出现“拖尾效应”，提示了为患者带来的长期获益。洛拉替尼的另一优势在于针对颅内病灶的疗效，可以有效预防脑转移的发生。未来需要探索将难以从二代、三代ALK-TKI治疗中获益的患者筛选出来。
周清教授表示，如同EGFR靶点，三代EGFR-TKI在一线治疗中具有绝对优势，二代EGFR-TKI在特定患者中有所应用，这对ALK领域治疗选择有借鉴意义。期待未来更多真实世界研究或生物标志物为一线治疗用药的选择提供更多参考。
专家讨论风采
日新月异——2024 ASCO ALK阳性NSCLC新进展
在Benjamin Solomon教授的主持下，邬麟教授分享了2024 ASCO大会中ALK阳性NSCLC的最新进展。靶向治疗大幅改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的预后，ALK-TKI的不断迭代为患者带来疗效突破，CROWN研究5年随访数据的公布，进一步改变了晚期ALK+NSCLC的治疗格局，靶向或免疫围术期的探索也为早期/可切除患者带来了新的希望。
此前多项小样本研究报告了ALK-TKI在新辅助靶向治疗中的应用，洛拉替尼也报告了通过新辅助治疗帮助患者达到病理完全缓解（pCR）的病例。辅助治疗中，ALINA研究显示了阿来替尼辅助治疗为II-IIIA期与IB-IIIA期患者带来的无病生存期（DFS）改善，长期治疗中患者的精神健康和身体健康总评也得到改善。围手术期免疫治疗在ALK+NSCLC患者中的疗效有限。
新兴治疗技术也探索了在ALK+NSCLC患者中的应用，抗体偶联药物DS-1062a在TROPION-Lung05研究中针对既往接受过治疗的ALK重排患者显示出疗效，但安全表现值得考量；EVOKE-01研究评估了SG对比多西他赛在化疗和免疫经治的晚期NSCLC中的疗效，研究未能达到主要终点。免疫治疗总体在ALK阳性NSCLC患者中的疗效有限，肿瘤微环境特征分析提示ALK阳性NSCLC为“冷肿瘤“，不利于免疫治疗获益，通过ALK肽疫苗有望恢复ALK阳性NSCLC的免疫原性；靶向降解ALK的蛋白降解靶向嵌合体（PROTACS）也可以抑制靶蛋白活性，高选择性，给药剂量小，而且可以适用于传统靶向治疗“不可成药”靶点，目前多种PROTACS正在研发中。
分享专家：邬麟教授
这一阶段讨论环节的重点是可手术的ALK阳性NSCLC患者的治疗选择、复发后下一线治疗方案的制定、生物标志物对辅助治疗的指导以及未来ALK阳性NSCLC的探索方向等。
周清教授表示，ALK-TKI在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出优异疗效，在术后辅助治疗中也取得了成果，但在新辅助、诱导治疗中的探索还在进行中，靶向治疗与免疫治疗的优劣尚难以定论，当下免疫联合化疗或许是新辅助治疗的更好选择。
林根教授表示，CROWN研究中洛拉替尼的超长PFS提示了对肿瘤的深度缓解，尽管目前新辅助靶向治疗未能取得理想成果，但ALK-TKI在新辅助治疗中的应用值得扩大探索，或将取得对比EGFR靶点更好的疗效。
李娟教授也表示，ALK-TKI在新辅助治疗中的应用需要观望，也可以参考LAURA研究在同步放化疗后进行ALK-TKI的单药维持靶向治疗，开展进一步的研究。
邬麟教授指出，ALK-TKI在辅助靶向治疗临床研究中的表现优于EGFR-TKI，可能与ALK阳性NSCLC对ALK的依赖更强有关。目前ALK-TKI的新辅助治疗研究样本量均较小，在扩大样本量后或许可得到不一样的结果。
吴一龙教授也表示，EGFR-TKI并无法治愈患者，在停药后患者很可能复发，ALK-TKI的治疗很可能有望帮助患者达到临床治愈，或许可如同免疫治疗一样在新辅助治疗中达到较好的pCR率，未来需要开展ALK-TKI在新辅助靶向治疗中的大样本临床研究。
Benjamin Solomon教授提出了靶向治疗联合化疗的治疗模式应用场景，吴一龙教授也肯定了这一治疗模式的疗效，但EGFR-TKI联合化疗也仍然难以达到ALK-TKI的疗效表现，其应用可能更适用于新辅助治疗。
赵征教授表示需要筛选出可以从联合治疗中得到获益的患者群体，靶向治疗中耐药难以避免，可能影响患者获得类似免疫治疗的获益，并与Benjamin Solomon教授、吴一龙教授探讨了检测MRD的Panel的选择与定制策略。针对Benjamin Solomon教授追求更长PFS的探索的疑问，李娟教授表示应做好患者的安全管理，才能保障患者更长时间维度下的治疗获益，其次应考虑探索靶向治疗与其他方案的联合，使单药治疗难以获益的患者也可获益，例如双免与靶向治疗的联合探索，其应用值得期待。
大会总结
会议接近尾声，大会主席吴一龙教授作总结发言，表示本次会议讨论了CROWN研究及ALK阳性NSCLC的治疗进展，包括新辅助治疗、辅助治疗、ADC等新药的应用，并分享了临床实践经验，讨论卓有成效。
大会总结
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