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【2024 CGOG】苟苗苗教授：胃癌免疫治疗机遇与挑战并存，不断探索将优化现有治疗策略

06月25日

2024年6月11~16日，第14届北京大学消化肿瘤论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会于北京盛大召开，备受领域关注。会议上，众多消化道肿瘤专家齐聚一堂，聚焦临床诊疗热点、难点和重点问题展开分享与深入探讨，并及时传递了2024 ASCO年会的前沿进展。【肿瘤资讯】有幸邀请到中国解放军总医院苟苗苗教授，就胃癌免疫治疗最新进展进行分享与解读。

苟苗苗

副主任医师副教授

日本国立癌研医院高级访问学者北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》

新辅助免疫pCR率提升显著，但尚无确切生存获益数据

苟苗苗教授：既往化疗时代，新辅助化疗是局部晚期胃癌非常重要的治疗策略。随着免疫治疗的到来，免疫治疗已从后线前移到一线，成为晚期胃癌一线标准治疗。目前有多项研究正在探索其在围术期的价值。DANTE研究、KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究，以及今年ASCO会议公布的一项术前纳武利尤单抗+SOX治疗局部晚期胃或胃食管结合部癌单臂Ⅱ期研究等均显示，新辅助免疫联合化疗相比化疗病理完全缓解（pCR）率提升了大约10%，但是去年公布的KEYNOTE-585研究结果显示，两组间无事件生存期（EFS）差异未达到统计学显著性。业界对此非常关注，并对pCR率是否能够作为总生存（OS）替代终点进行了热烈讨论。对患者而言，改善OS才是王道。

今年ASCO会议公布的KEYNOTE-585研究事后分析发现^[1]，经历pCR、MPR（≤10%残存存活肿瘤，相当于Mandard 肿瘤消退分级的1级或2级）、降期至N0、任何肿瘤或淋巴结降期的患者，相比没有经历这些结果的患者，在数值上有改善EFS和OS的趋势。在MPR患者中，免疫联合化疗 vs 安慰剂联合化疗的EFS和OS的HR值分别为0.6（95%CI，0.4-1.0）和0.7(95%CI，0.4-1.2)，但是尚不清楚到底哪些患者能从新辅助免疫联合化疗中获益。期待后续有更多新辅助免疫治疗研究数据的公布。

优势人群筛选是新辅助免疫重要研究方向

苟苗苗教授：目前，胃癌新辅助免疫治疗机遇与挑战并存。首先，虽然新辅助免疫联合化疗提升了胃癌患者的pCR率，但是暂未看到EFS、OS显著获益。期待MATTERHORN研究结果的公布，MATTERHORN研究使用的是新辅助PD-L1单抗联合FLOT方案，想要知道PD-L1抑制剂是否能将pCR率的提升转化为EFS和OS获益。其次就是获益人群的筛选，即通过生物标志物指导新辅助免疫治疗的应用。此外，需要进一步探索分子标志物指导下的新辅助免疫靶向等治疗策略，比如HER2、dMMR、PD-L1表达等。

胃癌新辅助免疫治疗标志物的探索是非常重要的研究方向。在晚期胃癌的治疗中，现有的一些生物标志物（Biomarker）提示可能从免疫治疗中获益，比如PD-L1的表达、MSI-H、EBV阳性或TMB-H等等。新辅助免疫治疗可能并非对所有的患者都获益，需要找到Biomarker以筛选优势人群。但是去年公布的KEYNOTE-585研究^[2]亚组数据显示，PD-L1 CPS 1~10或＞10的患者中，新辅助化疗中添加免疫治疗并未带来OS显著性改善；MSI-H患者有从新辅助免疫联合化疗中OS获益的趋势（HR 0.38，95%CI，0.12-1.23），可能是相对较好的Biomarker，但是这部分患者占比较少。目前，尚无大型研究公布TMB或其他Biomarker的亚组数据。未来需进一步探索其他Biomarker，以筛选新辅助免疫联合化疗的获益人群。

胃癌研究新进展，有望优化现有治疗策略

苟苗苗教授：基于CROSS研究结果，同步放化疗（卡铂联合紫杉醇和放疗）是可切除食管癌的标准新辅助治疗方案。理论上，同步放化疗与免疫治疗存在协同作用。今年ASCO会议公布了一项免疫联合同步放化疗新辅助治疗食管或胃食管结合部腺癌的研究^[3]。结果显示，免疫联合同步放化疗组和单独同步放化疗组的pCR率分别为21.0% (95%CI，14.5-28.8) 和24.8% (95%CI，17.8-32.9)，添加免疫治疗后两组间的pCR率没有显著性统计学差异(p=0.27)。与纳入食管腺癌和食管鳞癌的CROSS研究不同，此项研究仅纳入食管腺癌患者，对于食管腺癌的新辅助治疗是否可以摒弃放疗，采用三药化疗需进一步探索。

今年ASCO会议公布的一项雷莫西尤单抗+紫杉醇交换维持对比奥沙利铂为基础的持续化疗治疗晚期HER2阴性胃或胃食管结合部癌III期ARMANI 试验^[4]显示，雷莫西尤单抗组和奥沙利铂组中位PFS分别为6.6个月和3.5个月(HR=0.63, 95%CI，0.49-0.81;P < 0.001)，中位OS分别为12.6个月和10.4 个月(HR=0.75, 95%CI，0.58-0.97;P = 0.030)。奥沙利铂为基础的双药化疗3个月后，使用雷莫西尤单抗+紫杉醇的交换维持治疗可能是HER2阴性、不适合免疫检查点抑制剂治疗的、转移性胃/胃食管结合部癌患者的新治疗策略。此项研究最大的争议就是，患者能够从奥沙利铂为基础的一线治疗中获益，为什么要在三个月的治疗之后改变治疗方案，采用雷莫西尤单抗+紫杉醇交换维持。

对于转移性胃癌，REGATTA研究结果显示，姑息性胃原发灶切除+全身化疗对比单纯化疗不能改善存在单一不可切除因素的Ⅳ期胃癌患者的预后。但是AIO-FLOT3研究结果显示，围术期FLOT方案化疗联合手术能使部分局限性转移或“寡转移”胃癌患者（单一器官转移，伴或不伴有腹腔淋巴结转移）获益。今年ASCO会议公布了一项探索单独化疗/靶向治疗对比化疗/靶向治疗加根治性手术切除，治疗局限性转移性胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期IKF-575/RENAISSANCE试验^[5]。结果显示仅伴有腹膜后淋巴结转移胃癌患者似乎从手术治疗中获益最多（mOS, 30个月 vs 17个月；5年OS，38% vs 19%；早期死亡率仍然增加），而对化疗无反应的患者（mOS, 13个月 vs 22个月）或伴有腹膜转移的患者（mOS, 12个月 vs 19个月）产生了有害影响。原发灶和转移灶的切除可能只给仅伴腹膜后淋巴结转移的局限性转移性胃癌患者带来明确获益，这可能有助于指导后续的临床实践。

参考文献

1. Kohei Shitara,et al. Neoadjuvant/adjuvant pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo for gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: Major pathologic response (mPR) in KEYNOTE-585. JCO 42, 4073-4073(2024).
2. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/S0923-7534(23)04149-2
3. Jennifer Rachel Eads,et al. A phase II/III study of peri-operative nivolumab (nivo) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with locoregional esophageal (E) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the neoadjuvant pathologic complete response (pCR) rate (ECOG-ACRIN EA2174). JCO 42, 4000-4000(2024).
4. Filippo Pietrantonio,et al. Ramucirumab plus paclitaxel as switch maintenance versus continuation of oxaliplatin-based chemotherapy in patients (pts) with advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: The ARMANI phase III trial. JCO 42, LBA4002-LBA4002(2024).
5. Salah-Eddin Al-Batran,et al. Effect of chemotherapy/targeted therapy alone vs. chemotherapy/targeted therapy followed by radical surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: The IKF-575/RENAISSANCE phase III trial. JCO 42, LBA4001-LBA4001(2024).

责任编辑：肿瘤资讯-Mike
排版编辑：肿瘤资讯-Mike

06月29日

滕欣丽

佳木斯市肿瘤结核医院 | 放疗科

奥沙利铂为基础的双药化疗3个月后，使用雷莫西尤单抗+紫杉醇的交换维持治疗可能是HER2阴性、不适合免疫检查点抑制剂治疗的、转移性胃/胃食管结合部癌患者的新治疗策略。

06月28日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

胃癌免疫治疗机遇与挑战并存，不断探索将优化现有治疗策略