多发性骨髓瘤（MM）仍是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势[1]。以蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）为基础的治疗方案是目前MM的一线治疗方案，其中，第三代IMiD泊马度胺作为MM治疗中的关键药物，近年来在高危和多线耐药患者中展现出革命性的疗效。2024年6月13日至16日第29届欧洲血液学会（EHA）大会完美落幕，会上公布的一系列基于泊马度胺联合方案治疗MM的研究引人瞩目。值此之际，【肿瘤资讯】诚邀北京朝阳医院高文教授接受采访，探讨泊马度胺在肾损和多线耐药MM患者中的应用前景，揭示其在MM治疗中的贡献和临床意义。随着这些研究的不断深入和拓展，泊马度胺有望在MM治疗领域发挥更为重要的作用，为患者带来更多的生存机会和治疗选择。
特邀专家
北京朝阳医院血液科副主任，主任医师，副教授，硕导
北京医学会血液专业委员会委员
北京医学会血液专业委员会青委副主任委员
亚洲骨髓瘤网委员
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
中华血液学杂志通讯编委
目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗
主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金
多管齐下，疗效显著，
基于泊马度胺的创新治疗方案为伴继发肾损伤的NDMM患者带来显著获益
肾损伤(RI)是MM的常见并发症，新诊断MM(NDMM)患者中约有20%-40%，与MM患者的不良生存结局独立相关。肾损伤不仅影响患者预后，还会增加自体造血干细胞移植等治疗手段的毒性和风险。因此此类患者迫切需要能够改善肾功能的更有效抗MM治疗[2]。
为满足伴肾功能损伤的NDMM患者的临床需求，开展了泊马度胺-硼替佐米-地塞米松（PVD）和塞利尼索联合PVD（SPVD）方案的相关研究。
PVD方案
在一项由我与北京协和医院李剑教授牵头开展的，旨在评估泊马度胺-硼替佐米-地塞米松（PVD）治疗NDMM继发肾脏损害的全国多中心研究中（已于2023年发表在BloodAdvances杂志），共有来自全国接近30家医院的61例继发RI的NDMM患者入组。研究结果显示，PVD方案对肾功能恢复效果显著。治疗3个月时，肾脏客观缓解率（ORR）高达75.4%（46例），且最佳肾脏ORR进一步改善至78.7%（48例）。中位肾脏缓解时间仅为21天。初始接受透析的12例患者中，66.7%（8例）的患者在PVD治疗后中位26天不依赖透析。最佳血液学ORR高达91.8%（56例），其中，非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解率高达77.0%，54.1%（33例）的患者达到完全缓解（CR）或严格意义的CR（sCR）。21例进行微小残留病(MRD)检测患者中MRD阴性率高达85.7%（18例）。在中位随访18个月时，PFS率高达90.6%，OS率高达91.7%，队列中位PFS、OS尚未达到。达到肾脏缓解患者的OS显著长于未达到肾脏缓解者。除有效性外，PVD方案安全性特征与既往研究相当。3级以上不良反应主要包括感染（19.7%）、骨髓抑制（14.8%）、周围神经炎（4.9%）、皮疹(3.3%)和休克(3.3%)。
SPVD方案
塞利尼索在中国上市后，我们在PVD方案基础上加用塞利尼索，形成了四药SPVD方案。塞利尼索是一种口服核输出蛋白（XPO1）抑制剂，早期美国研究表明其对复发/难治性多发性MM（RRMM）患者疗效显著[3]。相关研究也纳入了一些伴有肾损伤的患者，亚组分析结果显示，塞利尼索对肾损伤患者疗效确切，且该药不经肾脏代谢，无需根据肾功能调整剂量，安全性较高。
因此，我和北京协和医院李剑教授再次携手，开展了一项前瞻性、开放标签、多中心II期研究，评估了SPVD一线治疗伴RI的NDMM患者的肾脏和血液学反应（已于2023年ASH大会上进行公布）[4]。中期分析的主要终点为3个月时的肾脏ORR。
研究结果显示，2022年10月28日至2023年6月23日期间，中国17个中心招募了31例患者，中位年龄为61岁（范围：45-80岁）。截至数据截止日期（2023年7月11日），SPVD的中位治疗周期数为3（范围：1-8）。中位随访时间为4个月。2例患者在诱导治疗后接受一线自体造血干细胞移植（ASCT）。治疗第3个月时肾脏ORR为74.2%，包括6.5%的肾脏PR和25.8%的肾脏CR。最佳血液学ORR为70.9%（45.1%为≥VGPR，16.1%为CR）。中位PFS和OS未达到。
截至目前，我们已纳入超过50例患者，希望今年能完成这项研究。安全性方面，SPVD方案总体耐受性良好，包括感染和骨髓抑制等不良反应均在可耐受范围内。值得注意的是，42.9%的患者出现了肝损伤，因此在使用该方案时，务必注意基线肝功能筛查。总体而言，SPVD方案治疗伴发肾功能损伤的MM患者疗效明确，安全性可控。
紧贴国情，因地制宜，
泊马度胺在中国MM治疗中的独特优势
IMiDs类药物是治疗MM的重要基石，在MM诱导、巩固和维持治疗阶段都发挥着重要的作用。泊马度胺作为第三代IMiDs，与沙利度胺和来那度胺不存在交叉耐药性。大量研究表明，以泊马度胺为基础的方案治疗MM具有显著的疗效和安全性。我们团队的研究也证实了，泊马度胺为基础的方案在治疗肾损伤患者以及高危患者方面取得了令人满意的疗效。
但长期以来国际上的原研泊马度胺并未进入中国，中国MM患者尚且不能因其获益。而泊马度胺的国产化，将大大提高我国MM患者用药可及性，节约治疗成本，具有较大的社会意义。基于此，2020年11月，中国的医药企业率先突破技术壁垒，使得国产药物泊马度胺早于原研药物在国内上市，成为中国首个获批的第三代IMiD，并与原研药物等效，目前基于中国患者的数据证实了其具有良好的疗效和安全性。
值得一提的是，国产药物泊马度胺已在2021年的医保谈判中顺利进入医保药品目录，也成功续约2023年版国家医保药品目录（乙类）。因此，相对于进口原研药，泊马度胺具备了性价比高、疗效显著、耐受性强的特点。
未来，泊马度胺将广泛应用于不同类型的患者和MM的不同亚组，相信这将为患者带来更多生存益处。
引领前沿，未来可期，
泊马度胺在MM 治疗中的应用前景广阔
在今年的EHA大会上，多项泊马度胺相关研究报告了最新的临床研究进展，证实含泊马度胺方案治疗MM的有效性，尤其泊马度胺联合新型靶向药物疗效更好。这些新的靶向药物包括选择性核输出抑制剂塞利尼索、抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗、CD3/GPRC5D双抗Talquetamab等。泊马度胺联合新的抗MM靶向药物为高危及RRMM患者带来更优的生存获益。
一项针对中国RRMM患者的研究探索了卡非佐米联合泊马度胺和地塞米松(KPD)作为挽救治疗的疗效和安全性。尽管该研究样本量较小，仅纳入38例患者，但初步结果显示其疗效良好，ORR达86.9%，高危患者也从中获益[5]。
先前EMN02/HOVON95研究针对RRMM患者的结果也表明，KPD具有具有显著的疗效，并且在该研究中，还设计了以泊马度胺为基础的维持治疗方案，也证明了其在维持治疗方面的有效性[6]。
在泊马度胺和达雷妥优单抗联合应用方面，APOLLO研究证实了达雷妥优单抗联合泊马度胺(DPD)优于PD[9]。Optimism研究中，VPD组也优于VD组[10]。目前，DPD和PVD之间尚未进行头对头研究。从横向比较来看，DPD似乎在PFS上优于VPD，但OS方面尚未得出明确结论[11]。虽然无法直接进行比较，但横向比较结果也具有一定的参考价值。未来的DPD和PVD头对头研究将提供更高等级的循证医学证据。
EHA大会上另一项重要研究是针对Talquetamab(一种GPRC5D×CD3双特异性抗体)联合泊马度胺治疗MM的疗效和安全性[12]。该研究纳入了既往接受过两线治疗，包括PI-IMiDs双重暴露的患者，并且允许既往接受过双抗、CAR-T或泊马度胺暴露的患者参与。该研究共招募了35例患者，分为每周给药一次和每周给药两次两个组。总体而言，两个组的中位治疗线数均为三线，且分别有3%和2%的患者为三药耐药，6%的患者为五药耐药。每周给药一次组的ORR为93.8%，sCR高达43.8%。
目前，含泊马度胺的治疗方案在高危MM患者中，缓解率稳定在75%以上。此外，联合用药的安全性与单药一致。在多药暴露的患者中，我们看到了新一代双抗药物联合泊马度胺治疗的潜力。此前，CAR-T治疗也曾与泊马度胺联合，其中泊马度胺用于维持治疗。在未来，我们相信这些强强联合的策略可能会为难治复发MM患者带来更好的疗效。
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