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近年来，随着精准医疗的不断进步，更多肺癌少见突变被发现，靶向药物的研究与应用领域已从常见突变靶点向少见突变靶点延伸。这一变化在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗趋势中尤为显著，少见突变靶向药物正逐渐成为临床关注重点。步履不停，向阳而行，2024一年及半，就肺癌领域靶向治疗彼时的憧憬展望，已成为今日的精彩回眸。为此，【肿瘤资讯】围绕2024年中肺癌少见突变研究进展相关话题进行梳理，以飨读者。
不断突破，经典靶点精益求精：ALK融合/MET变异
当前，肺癌靶向治疗已进入经典靶点“精益求精”、“少见”及“罕见”靶点迎来突破的崭新阶段。对于经典突变治疗方案来说，生存获益更长是第一需要，脑部控制更好才能脱颖而出。间变性淋巴瘤激酶融合（ALK+）曾是一种凶险的突变类型，但随着ALK抑制剂克唑替尼的上市，显著改善了ALK+NSCLC患者的生存期。因此，ALK+也就有了“钻石突变”之称。间质-上皮转化因子(MET)亦是NSCLC重要的罕见治疗靶点之一，同时MET也是变异机制相对复杂的一类驱动基因。
ALK融合
晚期ALK+治疗呈现三代同堂局面，新的治疗手段不断开发。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CROWN研究5年数据“愈见”长生存历史新高，数据截止2023年10月31日，洛拉替尼组中位无进展生存期（mPFS）暂未达到，5年PFS率高达60%，HR=0.19；基线伴脑转移患者5年PFS率为53%，HR=0.08，无脑转移患者5年PFS率为63%，HR=0.24，同时洛拉替尼可有效的延缓或阻止新脑转移的出现；未发现新的安全性事件。但值得注意的是，3/4级不良事件（AE）发生率达77%，其中高甘油三酯和高胆固醇血症分别占25%和21%，应注意检测患者的血脂水平；中枢神经系统AE大多数为1/2级[1,2]。
MET变异
对于MET变异的治疗，中国也已呈现繁荣景象。目前全球有5款MET抑制剂获批用于MET外显子14跳跃突变(METex14跳突)NSCLC，包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼以及伯瑞替尼。其中，卡马替尼为第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准及常规批准的MET抑制剂，具有高选择性、高抑制效力，可以通过血脑屏障，有良好的脑部活性。与其他同类TKI相比，卡马替尼拥有更低的IC50，抑制效力更高。全球注册临床研究(GEOMETRY mono-1)卡马替尼治疗METex14跳突NSCLC，一线治疗客观缓解率（ORR）达68.3%，总生存期（OS）达25.5个月；基于盲态独立评审委员会（BIRC）评估的颅内完全缓解率(iCR)为31%，颅内疾病控制率(iDCR)为92.3%。中国注册临床研究（Geometry-C）可评估集一线治疗BIRC评估ORR 61.5%，研究者（INV）评估ORR达69.2%，与全球人群疗效相近，安全性更优，iCR为50%，iDCR高达100%。卡马替尼成为目前唯一中位OS（mOS）超过2年的MET抑制剂。值得一提的是，卡马替尼已于2024年6月12日在中国获批治疗未经系统治疗的METex14跳突的局部晚期或转移性NSCLC[3,4]。
此外，赛沃替尼IIIb期研究更新，一线治疗ORR 62.1%，不过，安全性需关注，3级以上TRAE发生率60.2%，74.7%的患者进行治疗暂停或减量，外周水肿和肝毒性相对于其他MET抑制剂偏高。另外，KUPENG研究伯瑞替尼治疗2.5年随访数据更新，BIRC评估ORR 77.1%，mOS 20.3个月[5,6]。
关于继发MET扩增治疗方面，MET抑制剂联合EGFR抑制剂治疗疗效更佳，整体人群获益相似，ORR约50%。卡马替尼联合吉非替尼是全球首个探索EGFR抑制剂耐药后联合MET抑制剂的临床研究，整体安全性良好，双药安全谱与单药相似，未新观察到的不良事件。Amivantamab联合卡马替尼治疗MET变异的晚期NSCLC安全性可耐受[7]。
革新治疗，从单瘤种到泛瘤种：BRAF/HER2/RET
BRAF抑制剂方案在多种实体瘤中的成功应用，践行了精准治疗“异病同治”理念在临床中的深化，“tumor agnostic”是新兴概念，在这个概念中，特定的治疗目标是特定的基因突变或分子特征，而不考虑起源位置。近年来，药物监管批准的趋势也开始转向“泛瘤种适应症（tumor-agnostic indications）”。目前已获批的泛瘤种8个药物，包括帕博利珠单抗(①dMMR/MSI-H肿瘤；②高TMB肿瘤)、拉罗替尼(NTRK融合阳性肿瘤)、恩曲替尼(NTRK融合阳性)、多塔利单抗(dMMR/MSI-H肿瘤)、达拉非尼/曲美替尼(BRAF V600突变肿瘤)、Selpercatinib(RET融合阳性肿瘤)、德曲妥珠单抗（HER2阳性IHC3+）。
BRAF
达拉非尼联合曲美替尼治疗在携带BRAF V600突变的不同肿瘤类型中表现出良好的缓解率，这是FDA药物批准的基础。目前，FDA批准除了组织特异性适应症，还包括组织未定性适应症中携带BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤成人和儿童患者。全球注册、中国研究、真实世界研究均证实达拉非尼联合曲美替尼在原发或继发BRAF V600突变肺癌中安全有效[8-10]。
全球注册研究BRF113928数据显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E 突变NSCLC一线治疗mOS达24.6个月。中国注册研究数据显示，达拉非尼+达拉非尼全线治疗ORR高达75%，优于现有其他方案。达拉非尼、曲美替尼及奥希替尼三靶联合治疗EGFR耐药后BRAF V600E继发突变，ORR达58.3%，安全可控[8-10]。
BRAF/MEK抑制剂治疗BRAF II类突变，优于其他疗法，mPFS达6.3个月，而化疗、免疫联合化疗和免疫治疗的mPFS分别为3.5、3.7和3.6个月。此外，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K实体瘤PFS达11.4个月，OS达28.6个月，达到了靶向治疗的预期。在真实世界研究中，首个中国BRAF突变泛瘤种（包括肺癌）真实世界数据RBAST研究显示，接受BRAF抑制剂为基础的靶向治疗ORR为26.7%，DCR为86.7%[11-14]。
HER2突变
HER2基因作为晚期NSCLC新兴的驱动基因分子靶点，其突变与患者的短生存期和不良预后密切相关。新型抗肿瘤疗法抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗DESTINY系列研究为相关治疗带来新希望。DESTINY-Lung02研究显示，德曲妥珠单抗治疗HER2突变晚期NSCLC，5.4mg/kg组疗效佳，安全性更优。DESTINY-Lung05研究显示，其治疗中国HER2突变的转移性非鳞NSCLC经治患者与全球患者疗效一致。目前，HER2（IHC3+）泛瘤种适应症获FDA加速批准。不过，ADC作为新兴的治疗策略，其潜力在于能够精准靶向并高效治疗，但其是否能全面取代传统治疗方法，尚需通过更为广泛和深入的临床研究来验证[15]。
RET基因融合
据估计，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%-2%。LIBRETTO-121研究是一项全球，单臂，多队列的I/II期临床研究，旨在评估塞普替尼在儿童及青少年RET变异实体瘤中的疗效及安全性，ORR达76.9%。2022年9月FDA已批准塞普替尼用于成人RET融合实体瘤治疗；2024年5月批准塞普替尼用于2岁及以上儿童用于RET变异转移性甲状腺癌或实体瘤的适应症[16]。
探索不止，从单药到联合治疗：KRAS/EGFR 20INS
从“少见”到“看见”，从单药到联合，兼顾疗效与安全，KRAS/EGFR 20INS领域探索不止。现发现，KRAS突变和EGFR突变联合治疗策略具有潜在临床获益，安全性是最佳药物组合的关键。
KRAS突变
在过去的几十年里KRAS一度是“不可成药靶点”，直到靶向KRAS G12C的抑制剂取得突破性进展，获批上市用于治疗NSCLC。然而，当前该类药物一线/二线单药治疗有效率仍差强人意。KRYSTAL-12 III期研究， Adagrasib ORR仅32%，PFS为5.5个月。总体来看，KRAS G12C小分子抑制剂单药疗效仅28.1%-57.1%，因此，联合治疗可能是未来方向。对于泛KRAS突变，既往研究评估了MEK抑制剂曲美替尼和RTK抑制剂安罗替尼的新型组合方案，用于KRASG12F、KRASG12D、KRASQ61H、KRASG12V和KRASG12A以及KRASG12C的泛KRAS突变NSCLC的潜在临床价值，联合治疗在体内及体外试验初显疗效。此外，I期研究显示曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变ORR达66.7%，有望成为一种潜在的治疗策略[17,18]。
EGFR 20ins突变
WU-KONG1B研究是一项全球多中心，II期临床研究，结果显示舒沃替尼治疗全球人群对含铂化疗失败的EGFR ex20ins NSCLC患者，独立影像评估委员会（IRC）评估的ORR为53.3%，安全性可耐受。联合治疗方面，PAPILLON研究更新数据显示，Amivantamab联合化疗PFS达11.4个月；JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20ins NSCLC ORR达50%，但安全性值得关注[19-23]。
总 结
经典突变ALK和MET抑制剂在助力肺癌患者实现长期生存方面取得了显著成效，尤其在脑转移患者群体中，其疗效不断实现新的突破。然而，对于联合治疗方案，目前尚需进一步深入探索以优化治疗效果。与此同时，从单瘤种治疗逐渐扩展到泛瘤种治疗，BRAF、HER2及RET等靶点的研究已从肺癌拓展至其他多种瘤种，并且从成人患者扩展至儿童患者的治疗探索中，这一趋势标志着治疗策略的新发展。在单药治疗向联合治疗的转变中，KRAS/EGFR 20INS的联合疗法也展现出了疗效的突破。然而，与此同时，联合治疗的安全性问题不容忽视，需要给予更多的关注和研究。此外，细胞疗法、放射性配体疗法等新型治疗手段也在肺癌领域不断探索中，期待这些新型治疗手段在未来能够带来更加显著的治疗效果，并在肺癌领域呈现更多积极的数据。
审批码TML0027005，有效期至2025.6.24，资料过期，视同作废。
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