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2024 AATS｜王群教授团队：KRAS靶向药联合用药新曙光

06月25日

来源：王群教授团队

KRAS作为RAS家族的重要成员，其突变与多种恶性肿瘤的发生和发展紧密相连，为癌细胞提供了生长和扩散的竞争优势。近年来，针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂如sotorasib和adagrasib的突破，为癌症治疗带来了新的希望。然而，耐药性的普遍存在成为制约其疗效的瓶颈。深入研究KRAS靶向药的耐药机制，不仅有助于我们理解癌症的复杂性和多样性，更能为开发新的治疗策略、提升治疗效果、延长患者生存时间和提高生活质量提供重要方向。因此，KRAS靶向药耐药研究在癌症治疗领域具有深远的背景意义。
2024年AATS大会的壁报展示了复旦大学附属中山医院胸外科王群教授、范虹教授、卞赟艺博士的研究成果(Abstr Numb.P180)，揭示了KRAS G12C靶向药物耐药机制与铁死亡之间的紧密联系，并指出了ALDH1A1作为辅助药物靶点的潜力，有望增强KRAS G12C靶向药物的治疗能力。

壁报

背景

KRAS基因，作为RAS家族的重要成员，其突变与多种恶性肿瘤密切相关。长久以来，KRAS一直被视为“不可成药”的靶点，近年来，针对KRAS G12C的小分子抑制剂sotorasib和adagrasib的出现打破了KRAS“不可成药”的困境，为KRAS突变肿瘤患者带来了希望。然而，目前这些抑制剂存在显著的耐药性问题。

方法

通过转录组测序技术和体内外实验证实，靶向ALDH1A1能够提高KRAS靶向药的疗效。为了深入理解铁死亡的机制，我们评估了脂质过氧化、MDA水平、细胞铁和线粒体变化，并利用细胞内pH探针和脂滴染色技术进行了深入探究。此外，我们还通过DNA pull-down联合质谱筛选技术，揭示了KRAS靶向药物通过ERK调控GTF2I去磷酸化来上调ALDH1A1表达的机制。

结果

转录组测序结果显示，经过KRAS靶向药（Sotorasib和Adagrasib）处理的KRAS G12C突变细胞（MIAPACA2和H2122）以及耐药细胞中，ALDH1A1表达上调。敲除、酶功能丧失或抑制ALDH1A1显著提高了KRAS靶向药在细胞、患者来源的类器官（PDO）和异种移植模型中的疗效。

图1 ALDH1A1敲除、酶活性缺失提高了KRAS靶向药的敏感性

图2 ALDH1A1敲除提高了PDO模型（上）及动物模型（下）中KRAS靶向药的敏感性

此外，我们还发现Sotorasib和Adagrasib能够诱导铁死亡，而ALDH1A1则抑制了这一过程。

图3 ALDH1A1抑制KRAS靶向药诱导的铁死亡

通过pH探针检测、代谢物组学和脂滴染色，我们发现ALDH1A1通过降低细胞内pH来促进多不饱和脂肪酸（PUFA）进入脂滴，增加视黄酸的产生，从而抑制铁死亡过程。我们进行了DNA pull-down实验并锁定了GTF2I调控ALDH1A1的转录，进一步证明了KRAS G12C抑制剂通过ERK途径抑制GTF2I的磷酸化，从而上调ALDH1A1的表达并抑制铁死亡，导致靶向药物耐药的过程。

图4 ALDH1A1抑制KRAS靶向药诱导的铁死亡机制

结论

该项研究首次揭示了KRAS抑制剂通过诱导铁死亡来发挥作用，并发现ALDH1A1在这一过程中起到关键的调节作用。阐明了ALDH1A1在癌症细胞中铁死亡与其他多种生物学过程（如氧化还原平衡、视黄酸生物合成等）的复杂相互作用。为开发针对KRAS突变型癌症的新型治疗策略提供了理论基础和实验依据，特别是在提高KRAS靶向疗法的效果方面。揭示了ALDH1A1作为潜在治疗靶点的可能性，为癌症治疗提供了新的思路。通过在多种模型中进行实验，提高了结论的可靠性和普适性，为未来的临床应用提供了科学基础。

专家点评

本项研究针对KRAS G12C突变导致的恶性肿瘤进行了深入的探究，尤其是在解决KRAS抑制剂耐药性问题上取得了重要的突破。通过综合运用转录组、代谢组检测和其他先进的实验方法，研究团队不仅揭示了ALDH1A1在KRAS G12C突变肿瘤中的重要作用，而且成功地提出了通过抑制ALDH1A1来提高KRAS药物疗效的新策略。这一发现对于改善KRAS突变肿瘤患者的治疗效果具有重要的临床意义。

通过揭示ALDH1A1与铁死亡过程的关联，研究为理解KRAS突变肿瘤的耐药机制提供了新的视角。铁死亡作为一种新兴的细胞死亡方式，近年来在肿瘤治疗领域备受关注。本项研究不仅扩展了我们对铁死亡过程的认识，而且为开发新的肿瘤治疗策略提供了有力的理论支持。

研究团队通过体内外实验验证了抑制ALDH1A1对于提高KRAS药物疗效的有效性，并在多种模型中均得到了显著的效果。这一结果为临床应用提供了坚实的实验基础，有望为KRAS突变肺癌患者带来更好的治疗效果。我们期待这一成果能够尽快转化为临床应用，为更多患者带来福音。

专家介绍

卞赟艺

博士生

复旦大学附属中山医院胸外科
多次获得国家奖学金、上海市优秀毕业生、复旦大学优秀学生等荣誉，获得国家发明专利2项，实用新型专利4项
BMC Pulmonary Medicine Associate editor
已发表SCI论文43篇，以第一/共同作者在Journal of Thoracic Oncology、Nature communications、Conmmunications biology等杂志发表论文十余篇, H-index 13
2021年ASCVTS大会发言、2023年AATS大会发言，2024年AATS壁报交流

专家介绍

王群

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属中山医院胸外科学科带头人
中华医学会胸心血管外科学分会委员
中华医学会胸心血管外科分会胸腔镜学组副组长
中国医师协会胸外科分会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
上海市医学会胸心外科学会委员
国际华人胸腔外科学会理事
卫生部内镜专业技术考评委员会胸心外科分会常委
英国皇家外科学院fellow（FRCS）

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

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李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

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孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

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严爱婷

海安市人民医院 | 肿瘤科

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