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ROS1融合阳性NSCLC患者新选择，他雷替尼TRUST-I研究闪耀国际舞台

06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

蓄势待发，TRUST-I研究塑造ROS1阳性晚期NSCLC治疗新格局

随着基因分析和基因检测技术的发展以及对相关致癌基因研究的逐步深入，表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等肿瘤相关靶点相继被检测出来，针对它们的靶向药物也相继上市。近年来，不断有一些新的驱动基因被发现，ROS1融合基因就是其中之一，针对该靶点的靶向药物也在不断研发中。

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，少见靶点成为了肺癌领域进展的讨论焦点之一，其中ROS1靶向治疗的发展尤为突出。同济大学附属上海市肺科医院李玮教授团队开展的TRUST-I研究最新数据在肺癌口头报告专场公布^[1]，【肿瘤资讯】特邀李玮教授进行解读。

少见靶点并不罕见，
精准检测是前提

驱动基因阳性NSCLC已经建立根据分子分型指导靶向治疗的模式，李玮教授指出，约有1%-2%的NSCLC患者携带ROS1融合基因，尽管发病率低，但由于我国人口基数大，ROS1阳性肺癌在我国不可忽视。精准检测是精准治疗的前提，在临床实践中，如何有效规范地应用现有的检测体系，最大化地筛选出ROS1阳性的患者，是ROS1阳性患者获得靶向药物治疗的关键。

目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学法（IHC）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。李玮教授建议，首先需要取尽可能多的病理标本，其次应使用敏感度高的手段进行完善的基因检测，这样就可以提高ROS1融合基因的检出率，做到应检尽检。

新一代ROS1-TKI展现入脑硬实力，
疗效和安全性数据令人鼓舞

李玮教授表示，他雷替尼（Taletrectinib）是一种高效、具有中枢神经系统（CNS）活性、高度选择性的新一代ROS1-TKI，既往研究显示，他雷替尼可为患者提供较高的整体和颅内缓解率（ORR），延长无进展生存期（PFS），并对耐药类型G2032R突变表现出良好的疗效，具有较低的神经系统不良反应发生率，显示出可耐受的良好安全性。

TRUST-I研究^[1]是一项在中国开展的多中心、单臂、开放标签、关键II期临床试验，患者分为TKI初治组和TKI经治组。主要终点是独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。该研究是迄今为止在ROS1+NSCLC患者中进行的规模最大的临床试验之一，李玮教授在2024 ASCO年会公布该研究的更新结果。研究更新结果显示，他雷替尼的疗效具有三大特点：

1.疗效确切，TKI初治队列患者的ORR为91%，2年PFS率71%，m PFS未达到，TKI经治患者ORR为52%。

2. 对脑转移患者有效，初治患者颅内缓解率为88%，TKI经治患者颅内缓解率为73%。

3. 对继发突变耐药G2032R患者有效，缓解率高达67%。

在安全性方面，他雷替尼通过减轻对TRKB的抑制能力，从而减少了NTRK通路被抑制导致的神经毒性。最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为AST升高（76%）、腹泻（70%）和ALT升高（68%）。神经系统TEAE发生率较低，且大多数为1级不良事件。导致停药、剂量减少TEAE的发生率分别为5%和19%。

目前，TRUST-I研究成果已经全文刊发JCO。

他雷替尼塑造ROS1阳性NSCLC治疗新格局，惠及中国患者进入“倒计时”

目前，已获批上市的ROS1靶向药物为克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼和瑞普替尼，同时新一代药物他雷替尼也发挥着不可或缺的作用。早在2022年，他雷替尼和TRUST-I研究就已声名鹊起，公布的疗效显著优于当前临床标准治疗的历史研究数据，赢得了中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定（BTD），将其作为ROS1抑制剂初治或既往接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的潜在治疗选择。

2024 ASCO公布的TRUST-I研究结果进一步证实了他雷替尼的优秀疗效和良好安全性。随着随访时间的延长，他雷替尼持续显示出强的颅内疗效和抗G2032R活性，以及低神经相关不良事件。李玮教授强调，基于此，他雷替尼的两项新药上市申请（NDA）获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并授予优先审评资格，分别用于局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的一线和二线治疗。期待他雷替尼尽快在国内获批上市，迅速惠及广大中国患者。

ROS1靶向治疗“新星”，
肺癌患者未来可期

目前只有少数ROS1-TKI被批准用于NSCLC，其他ROS1-TKI仍在临床试验中探索。李玮教授展望道，ROS1-TKI显著改善了患者预后，但多数患者仍不可避免地出现获得性耐药，给NSCLC的治疗带来新的挑战。耐药机制包括激酶结构域的突变（G2032R等）和旁路信号的激活，也存在一些未知的耐药机制。为了进一步提升疗效、解决耐药，很多新型ROS1抑制剂仍在临床试验中探索，进度较快的已经在临床研究中体现了出色的疗效，例如他雷替尼。如今，他雷替尼的全球性临床II期TRUST-II研究也在同步推进，旨在进一步评估他雷替尼在美国、欧洲和亚洲患者中的疗效和安全性。期待他雷替尼临床研究能在国际舞台中展现更多的亮点。

李玮

副主任医师博士

同济大学附属东方医院肿瘤科
CSCO临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
上海市抗癌协会青年理事会青年理事
上海市抗癌协会分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会委员
擅长：胸部肿瘤的个体化精准诊疗、肿瘤创新药物早期临床试验、肺部肿瘤的消融治疗

参考文献

[1] Wei Li, et al. Efficacy and safety of taletrectinib in patients with advanced or metastatic ROS1+ non–small cell lung cancer: The phase 2 TRUST-I study.. 2024 ASCO abstr.8520.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Rex