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【金讲堂】深度缓解，替雷利珠单抗联合SBRT一线治疗复发转移的Ib期HCC达影像学CR，目前患者PFS已达7个月

06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

封面图金讲堂.jpeg

肝肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的治疗强调多学科综合模式，以提高患者的生存率。对于可手术HCC，根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案；对于不可手术HCC，放射治疗、射频消融（RFA）、经动脉化疗栓塞（TACE）及系统治疗（比如靶向药物、免疫治疗等）等都是可选择的有效治疗手段^[1]。近年来放疗技术发展迅猛，包括立体定向放疗（SBRT）在内的许多放疗新技术凭借优异的表现在HCC治疗中得到了广泛应用。国家卫健委最新发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》明确指出，CNLC Ia、部分Ib 期HCC患者，如无手术切除或消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，可以考虑采用SBRT作为有效治疗手段^[2]。此外，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在HCC的治疗中也屡获佳绩，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由北京大学肿瘤医院放疗科王洪智医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合SBRT一线治疗多次复发和肝内转移的Ib期HCC实现影像学完全缓解（CR）的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已达7个月。

专家介绍

王洪智

北京大学肿瘤医院

放疗科副主任医师

医学博士
主要从事腹部肿瘤放射治疗的治疗与研究。作为项目负责人，获得北京市医管局“培育项目”、“推广项目”资助各一项。发表SCI论文10余篇，发表国内核心期刊论文5篇。在肿瘤临床研究、转化研究等方面有良好基础。担任中国医药教育协会放疗专委会委员，北京肿瘤防治研究会放疗专委会委员。

病例详情

01基本情况

患者女性，71岁。
主诉：肝癌术后8年，最新发现复发10余天。
现病史：患者8年前（2015-11）因肝右叶占位于我院行“肝右叶部分切除+胆囊切除术”，术后病理示：肝细胞癌II级，大小约1.8cm×1.5cm×1.5cm。约6年前（2017-12）复查磁共振（MR）发现肝左内叶（S4）占位（大小约3.5cm×2.3cm)，考虑肝癌复发转移，遂再次手术切除，术后行TACE治疗2周期。约2个月前因复查MR再次发现肝癌复发，肿瘤位于肝S3外缘（约1.6cm×1.0cm）和S3内（直径约0.9cm结节），予行肝左静脉分叉处病灶RFA治疗，后续又进行TACE治疗1次。10余天前复查PET-CT，提示肝S3病变残留、复发。今为求进一步诊治，特来我科，以“肝癌术后复发”为诊断收入。
既往史：既往患“慢性乙型病毒性肝炎”20余年，自2015年开始口服恩替卡韦抗病毒治疗，检测HBV-DNA（-）。余无特殊。
个人史及家族史：无特殊。
查体：无特殊。

02辅助检查

入院实验室检查：

■ 肝功能评估：Child-Pugh A级（5分）
■ 肿瘤指标：AFP：406.4ng/mL。
■ HBV-DNA检查：（-）。

2023-10-20全身PET-CT扫描示：肝S3前缘外生结节，伴高代谢，符合恶性病变。考虑肝S3病变残留、复发。

2023-10-20全身PET-CT扫描影像.png 2023-10-20全身PET-CT扫描影像

03临床诊断

原发性肝癌（CNLC Ib期、BCLC A期）
肝癌术后复发
消融、介入术后复发
慢性乙型病毒性肝炎
乙肝肝硬化（Child-Pugh A级：5分）

04治疗经过

本例老年女性患者患肝癌已长达8年之久，期间发生多次复发和肝内转移，患者经历了多次手术切除治疗，也曾接受射频消融术和TACE局部介入治疗，现患者再次出现肝癌复发，患者及家属明确拒绝再次进行手术、消融、介入等有创治疗。经讨论评估患者病情并征得患者及家属同意后，决定给予放疗及系统抗肿瘤治疗，拟定具体方案为“肝左叶SBRT+替雷利珠单抗免疫治疗”。

入院后完善各项检查，于2023-10-31行SBRT治疗前CT及MR定位，以便于明确放疗靶区边界，定位图像如下。

从左往右依次为CT平扫、CT增强、MR增强定位.png 从左往右依次为CT平扫、CT增强、MR增强定位

考虑肝脏随呼吸运动而发生位移，为了控制呼吸运动，予采用腹部加压定位+4D-MR扫描。

MR扫描的呼吸运动管理图像.png MR扫描的呼吸运动管理图像

自2023-11开始实施SBRT治疗，放疗方案为32Gy/4f。每次放疗过程均较为顺利，放疗后患者未出现明显的不适。
同期给予替雷利珠单抗行免疫治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w，维持治疗至今。
治疗7个月后，于2024-6复查MR示：原肝脏肿瘤消失，未见新增瘤灶。经评估，认为达到影像学CR。

SBRT+替雷利珠单抗治疗前（左）与治疗后（右）对比，见瘤灶消失

经SBRT放疗及替雷利珠单抗免疫治疗，患者AFP水平迅速下降，并长期维持在正常范围内。

治疗期间AFP水平趋势图.png 治疗期间AFP水平趋势图

虽然患者目前治疗效果佳，影像学评估达CR，但影像学CR不等于病理学完全缓解（pCR），为达到更持久的抗癌和遏制肿瘤复发的目的，拟继续给予替雷利珠单抗行免疫治疗，并定期复查影像学检查和肿瘤学指标。

疗效评估：替雷利珠单抗联合SBRT一线治疗多次复发和肝内转移的Ib期HCC实现影像学CR，目前患者PFS已达7个月。

不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

对于肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期HCC，最新版《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》推荐的首选治疗方式是手术切除^[2]。然而对于本例反复复发、转移的Ⅰb期HCC，患者及家属坚决拒绝再次进行手术、消融、介入等有创治疗，故需寻求新的治疗策略。近年来随着放疗新技术，SBRT等的不断应用，随着放疗技术的进步和HCC放疗实践经验的不断积累，放疗在HCC治疗中的价值得到广泛认可，尤其是SBRT等放疗新技术的应用，在临床上实现了真正的精准放疗，即高剂量照射区精准覆盖肿瘤区域同时正常组织器官得到充分保护，这大大推动了HCC放疗的发展。目前认为，只要病变无法手术切除，或者患者有严重合并症无法耐受手术，而且不论病变在什么部位，放疗都可以考虑作为潜在根治性、综合治疗的一部分或姑息性治疗手段应用于不同分期的HCC患者^[1]。中国原发性肝细胞癌放射治疗指南（2020年版）也已明确推荐，CNLC Ia、部分选择性的Ib期HCC患者，尤其是小HCC(≤５cm)患者，若无手术或消融治疗等适应证，或患者由于高龄或严重合并症等无法耐受手术或消融治疗，或患者不愿接受有创性治疗，以及通过其他治疗后残留和复发的HCC，均可采用SBRT治疗^[1]。另外，近年来以免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗在中晚期HCC的治疗过程中发挥出了重要的作用，大量临床研究和实践表明，免疫治疗等系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，部分患者可获得肿瘤部分或完全缓解^[2]。基于此，我们为患者制定了“肝左叶SBRT放疗+免疫药物系统抗肿瘤”的治疗方案。

我们之所以选择国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗，一方面因为该药疗效突出、安全性可靠，另一方面，其价格合理、可及性高。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中CR率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多^[3]。BGB-A317-211研究则显示：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗下，不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%^[4]。以上这些数据充分彰显了替雷利珠单抗在单药以及联合治疗中，针对中晚期或不可切除HCC的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的安全性。

基于以上研究证据和相关指南推荐，对于本案例中的发生多次复发和肝内转移的Ib期HCC，在患者及家属明确拒绝手术、消融、介入等一切有创治疗后，我们通过给予替雷利珠单抗（至今治疗7个月，共计10个疗程）联合SBRT（32Gy/4f）的一线治疗方案，成功实现了影像学CR，目前患者PFS已达7个月。不仅如此，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗长期使用的良好安全性。为使患者进一步获益、生存期更长久，拟继续给予替雷利珠单抗行免疫治疗，期待后续见证患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能为我国更多不能或不愿接受外科手术等有创治疗方案的HCC患者带来更多获益。

参考文献

[1]王维虎,曾昭冲.中国原发性肝细胞癌放射治疗指南(2020年版)[J].临床肝胆病杂志, 2021,37(5):1029-1033.
[2]医政司，国家卫生健康委办公厅关于印发原发性肝癌诊疗指南（2024年版）的通知（ 2024-04-15 发布），链接：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202404/653069140ddb4df28cdeba1ff1b86c66.shtml
[3]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[4]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小瑜

08月21日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了

06月26日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

替雷利珠单抗联合SBRT一线治疗复发转移的Ib期HCC达影像学CR

06月24日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

替雷利珠单抗联合SBRT一线治疗复发转移的Ib期HCC达影像学CR