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俞文娟教授：克服BTK抑制剂耐药——CLL治疗的新策略

06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种以成熟B淋巴细胞在血液、骨髓和淋巴结中异常积累为特征的血液系统肿瘤。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在B细胞受体（BCR）信号通路中扮演关键角色，是CLL治疗的重要靶点。BTK抑制剂的引入显著改善了CLL患者的预后，但耐药性的发展限制了其长期疗效。本文综述了BTK抑制剂的耐药机制，特别是BTK突变的角色，并探讨了克服耐药性的新策略，包括新型BTK抑制剂的开发和联合疗法的应用。本文特邀浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授针对相关内容进行点评，详情如下。

引言

CLL是西方国家最常见的白血病类型，其特征是CD5+ B淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴结中的异常积累。尽管CLL的治疗策略在过去几十年中取得了显著进展，但耐药性的发展仍然是一个主要的临床挑战。

BTK在CLL治疗中的关键作用

BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键调节因子，对于B细胞的成熟、激活和存活至关重要。在CLL中，BTK的异常激活导致了下游信号通路的持续活化，促进了CLL细胞的增殖和生存。BTK通过其催化活性，参与了多种信号传导途径，包括NF-κB、MAPK和PI3K/AKT通路，这些都是CLL细胞生存的关键途径。因此，BTK成为了CLL治疗的理想靶点，其抑制能够阻断这些关键的生存信号，从而抑制CLL细胞的生长。此外，BTK在B细胞的迁移和黏附中也发挥作用，影响CLL细胞在骨髓微环境中的定位，这是CLL细胞逃避免疫监视和化疗药物作用的机制之一。

BTK抑制剂耐药性的挑战

尽管BTK抑制剂在CLL治疗中取得了巨大成功，但耐药性问题已成为限制其疗效的主要障碍。BTK抑制剂的耐药性主要与BTK基因突变有关，特别是C481位点的突变，这些突变改变了BTK抑制剂与BTK的结合亲和力，导致药物失效。此外，非BTK基因的突变，如PLCG2和NF-κB通路的突变，也与耐药性有关。这些耐药机制的复杂性要求我们不仅要关注单一基因的突变，还要考虑整个信号通路的变化。此外，BTK抑制剂的耐药性还可能与CLL细胞的微环境有关，例如，骨髓微环境中的细胞因子和细胞间相互作用可能促进耐药性的形成。

新型BTK抑制剂的开发

为了克服耐药性，研究者们开发了新一代BTK抑制剂。这些新型BTK抑制剂通过提高对BTK的选择性和亲和力，减少了耐药性的发生。例如，阿可替尼和泽布替尼通过与BTK的活性位点共价结合，但与一代BTK抑制剂相比，对BTK的选择性更高，减少了对其他激酶的非特异性抑制，从而降低了耐药性的发生。此外，非共价BTK抑制剂，通过与BTK的非活性构象结合，避免了与C481位点的直接相互作用，从而克服了共价BTK抑制剂的耐药性问题。这些新型BTK抑制剂的开发，不仅针对已知的耐药突变，还考虑了可能的新突变，提高了治疗的广谱性和有效性。

联合疗法的应用

联合疗法是克服耐药性的另一个重要策略。BTK抑制剂与BCL2抑制剂维奈克拉的联合使用，已经在临床试验中显示出缓解率的提高和克服耐药性的潜力。此外，BTK抑制剂与其他靶向药物，如PI3K抑制剂和CD20抗体药物联用，也显示出了协同效应，能够更有效地抑制CLL细胞的生长和存活。这种多靶点的联合治疗策略不仅能够提高治疗效果，还能够减少耐药性的产生，为CLL患者提供了更多的治疗选择。

未来研究方向

未来的研究需要进一步探索BTK突变的分子机制，并开发新的治疗策略来克服耐药性。这包括对BTK降解剂的研究，这些降解剂通过促进BTK的蛋白降解来克服耐药性。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种新兴的治疗手段，也为CLL的治疗提供了新的视角。此外，研究者们还在探索通过表观遗传学调控来克服耐药性，以及利用患者自身的免疫系统来识别和清除耐药的CLL细胞。未来的研究还将关注个体化治疗策略，通过深入分析患者的基因组和表型特征，为每个患者定制最适合的治疗方案。

结论

BTK抑制剂在CLL治疗中取得了显著的进展，但耐药性仍是一个亟待解决的问题。通过深入了解BTK突变的机制和开发新的治疗策略，可以期待在未来为CLL患者提供更有效的治疗选择。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗领域，BTK抑制剂的应用无疑是一次革命性的进展。然而，随着这些药物在临床上的广泛使用，耐药性问题逐渐成为限制其长期疗效的主要障碍。耐药性的产生不仅与BTK基因的突变有关，还可能涉及BTK信号通路下游的其他分子，以及CLL细胞与骨髓微环境的相互作用。因此，开发新一代BTK抑制剂和探索联合疗法的应用成为了当前研究的重点。

新一代BTK抑制剂，如阿可替尼和泽布替尼，通过提高对BTK的选择性和亲和力，减少了耐药性的发生。非共价BTK抑制剂，则通过与BTK的非活性构象结合，克服了共价BTK抑制剂的耐药性问题。此外，BTK降解剂和CAR-T细胞疗法等新兴治疗手段为耐药性CLL患者提供了新的治疗选择。

未来的研究应继续深入探索BTK突变的分子机制，并开发新的治疗策略来克服耐药性。同时，个体化治疗策略的探索，通过分析患者的基因组和表型特征，为每个患者定制最适合的治疗方案，将是提高CLL治疗效果的关键。此外，考虑到CLL的异质性，未来的治疗策略可能需要结合多种药物和治疗方法，以实现最佳的治疗效果和最小的副作用。

参考文献

Chirino, A.; Montoya, S.; Safronenka, A.; Taylor, J. Resisting the Resistance: Navigating BTK Mutations in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Genes 2023, 14, 2182. https://doi.org/10.3390/genes14122182

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

06月28日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

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06月24日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

联合疗法是克服耐药性的另一个重要策略。BTK抑制剂与BCL2抑制剂维奈克拉的联合使用，已经在临床试验中显示出缓解率的提高和克服耐药性的潜力