既往试验表明，在未进行自体造血干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中，进行达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺、地塞米松（D-KRd）治疗8个周期可使微小残留病（MRD）阴性率达到约70%（10-5的阈值）。在高危细胞遗传学异常（HRCA）为0、1或2+的患者中，D-KRd联合ASCT的MRD阴性率也可达到约70%（10-6的阈值），3年无进展生存（PFS）率分别为88%、79%和50%。【肿瘤资讯】特将D-KRd治疗MM相关研究的主要内容整理如下，并邀请武汉协和医院张纯教授进行点评。
D-KRd一线治疗未行ASCT的NDMM患者可带来较高的MRD阴性率
研究方法
既往接受过最多1个周期治疗的NDMM患者无论是否适合ASCT均符合入组标准。患者按计划接受24个周期的D-KRd治疗。通过NGS技术进行MRD检测，在第8（C8）、C12和C24周期结束时，研究者将检测MRD情况（灵敏度<10-6）。此外，研究者还将使用MALDI和液相色谱法（LCMS）对患者的外周血样本进行了质谱分析（MS）。
主要研究终点是C8结束时严格意义的完全缓解（sCR）和/或MRD阴性率（<10-5）；假设D-KRd组有>50%的患者达到主要终点，而KRd组仅有30%的患者达到主要终点（85% power，单臂α=0.10）。
研究结果
2019年3月~2022年1月，共有42例患者入组。中位年龄为58岁（39~79岁）。57%（24/42）的患者具有HRCA（t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、+1q、del17p）；24%（10/24）的患者有2+ HRCA。另外，还有34例患者（81%）进行了干细胞采集。
在C8时，共有40例患者（95%）可进行主要终点评估，32例患者（80%）的MRD情况可评估。2例患者因与治疗无关的原因在C8前退出。研究sCR和/或MRD阴性率（<10-5）为75%（30/40例）。C8时10-5阈值下的MRD阴性率为63%（20/32例），10-6时阈值下为38%（12/32）。
随着时间的推移，患者的缓解不断加深。以C8为分界时间点，分别有1/12（8%）和6/20（30%）例患者在10-5和10-6阈值下从MRD阳性转为后续的MRD阴性，10-5时的最佳MRD阴性率为66%（21/32），10-6时为56%（18/32）。
在本研究中，11例患者（26%）的10-5 MRD阴性持续时间超过12个月；6例患者距离首次MRD阴性结果不足1年。C8期的总缓解率（ORR）为95%（38/40），其中sCR率为68%（27例），≥VGPR率为95%（38例），2例患者发生PD。
在39例外周血质谱可评估的患者中，C8后的MALDI阴性率为56%（22/39），最佳缓解率为62%（24/39）。C8治疗后，LCMS阴性率为18%（7/39），最佳缓解率为31%（12/39）。中位随访时间为27个月。21例患者（50%）完成了全部24个周期的治疗，11例患者（26%）仍在接受治疗。7例患者（17%）出现PD（6例在方案中），其中4例患者在C8达到主要终点。此外，研究中还有4例患者（10%）提前终止了方案治疗（另有2例患者因未坚持治疗）。1例患者在缓解期停止治疗后接受了ASCT。共有2例死亡病例，均死于治疗早期和原发性难治性疾病。
研究的3年PFS率为85%，其中所有标准风险患者的3年PFS率为100%，伴有1个HRCA和≥2个HRCA的患者3年PFS率分别为92%和60%。在7例PD患者中，6例患者至少伴有髓外疾病（4例）、2+ HRCA（4例）或循环浆细胞（1例）中的1种。采用界标分析法，C8时的NGS和质谱状态均与PFS差异无关。
在安全性方面，任何级别/≥3级（G3）中性粒细胞减少发生率为26%/21%，贫血发生率为59%/2%，血小板减少发生率为64%/26%。非血液学不良事件（AE）包括高血糖（76%/7%）、腹泻（71%/5%）、高血压（57%/17%）和神经病变（40%/0%）。COVID感染发生率为38%（G3：2%），上呼吸道感染发生率为45%（≥G3：+0%）。有1例患者因血栓性微血管病导致停用卡非佐米。1例患者出现G3房颤和心力衰竭。
研究结论
未行ASCT的NDMM患者接受D-KRd一线治疗，可在8个周期内诱导较高的sCR和/或MRD阴性率，达到了主要终点。患者的MRD阴性率以及缓解深度在C8后均有所改善。这种不进行ASCT的方法导致2+ HRCA患者的PFS较低，但标准风险疾病和伴有1个HRCA患者的PFS较好。
D-KRd治疗NDMM患者的反应适应性2期临床试验的主要终点分析
研究结果
研究的主要终点是诱导结束时患者的≥CR比例，而次要终点包括安全性、MRD状态、干细胞动员失败和生存结果。疗效终点（包括MRD）的评估遵循意向治疗原则。
研究中共有39例患者入组，中位年龄为62岁。4例（10%）患者为R-ISS 3期，15例（39%）患者出现高风险细胞遗传学（包括1q21扩增）。
在诱导治疗结束时，≥CR率为56%，其中sCR率为44%，非常好的部分缓解（VGPR）率为36%。研究中有2例患者因AE未完成诱导治疗，1例患者因在第1周期治疗后出现严重AE（SAE）而停止治疗。基于NGS和NGF评估结果，分别有62%和74%的患者在诱导治疗后达到了10-5水平的MRD阴性。通过NGF评估，有31%的患者达到了10-6水平的MRD阴性。在10-5水平上，NGS/NGF检测MRD的一致性为76%。而10-6水平上，在通过 NGS/ NGF检测MRD的一致性为68%。2年PFS率为85.3%（95%CI：71.6%-99.1%），中位PFS尚未达到。
在安全性方面，研究中所有患者均出现不同级别的AE，其中80%患者的AE为≥3级。最常见（≥25%）的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻、疲劳、中性粒细胞减少和便秘。3~4级TRAE（≥10%的患者）包括中性粒细胞减少和低磷血症。此外，研究中还有10例患者感染COVID，其中仅1例患者需要入院治疗。在20例（51%）患者中观察到其他感染（任何级别）。研究中有36%的患者至少经历了1次SAE，其中8例患者出现与治疗相关的SAE，1例患者死亡。另外，还有3例患者发生血栓栓塞。
在完成诱导治疗（7~8个周期的KRD-Dara治疗）后进行采集干细胞的23例患者中，有7例（30%）患者在首次尝试时未能采集到理想的干细胞数。相比之下，在3~5个周期治疗后采集干细胞的11例患者中，未观察到干细胞采集失败。中位随访26个月后（数据截止于2023年7月6日），28例患者仍在接受治疗，9例患者正在随访中，2例患者退出研究。
研究结论
该研究证实，D-KRd四联疗法在NDMM中可实现较高的sCR和MRD阴性率。其安全性与已知的安全性结果一致。更早的进行干细胞采集能够将干细胞动员失败率从30%降低至0%。
华中科技大学协和医院血液科
湖北省医学生物免疫学会血液学专委会常委
亚太医学生物免疫学会血液病学分会委员
主持国家自然科学基金项目2项
主持湖北省自然科学基金项目1项
国内外权威期刊发表论文30余篇，SCI论文10余篇
参与获得湖北省科技进步一等奖2项
张纯教授：这两项研究报告均关注NDMM的治疗策略，特别是D-KRd联合治疗方案的临床效果。
在第1项研究中，在第8周期结束时，75%的患者达到了sCR和/或MRD阴性（<10-5），达到了主要终点。随着治疗周期的延长，患者的MRD阴性率有所提高，表明D-KRd方案可为NDMM患者带来深度且持久的缓解。该研究提供了一种无ASCT的前线治疗方案，为不适合或不愿意接受移植治疗的患者提供了另一种选择。研究中高比例的MRD阴性率预示着更好的PFS和OS。未来需要进一步的随机研究来比较D-KRd方案与其他治疗方案的效果，包括那些包含ASCT的方案。
在第2项研究中，诱导治疗结束时，56%的患者达到了CR或以上，其中44%达到了sCR。通过NGS检测，62%的患者达到了10-5的MRD阴性，41%达到了10-6的MRD阴性。D-KRd四药联合方案可为NDMM患者带来较高比例的sCR和MRD阴性率，提供了一种有效的治疗选择。该研究还强调了早期干细胞采集的重要性，以减少干细胞动员失败的比率。
这两项研究均显示了D-KRd方案在NDMM中的高缓解率和MRD阴性率，但具体数值有所差异，这可能与研究设计、患者特征和治疗周期有关。此外，研究结果均强调了D-KRd方案在提高MRD阴性率方面的潜力，这可能转化为更好的PFS和OS。
综上所述，这些研究为NDMM的治疗提供了有价值的见解，并为未来的研究方向奠定了基础。
https://doi.org/10.1182/blood-2023-174972
https://doi.org/10.1182/blood-2023-185309
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