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黄振倩教授：新一代BTK抑制剂为CLL/SLL患者带来了新生机

06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗中显示出治疗优势。与现有的BTK抑制剂相比，泽布替尼在临床试验中表现出更优越的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将泽布替尼相关综述主要内容整理如下，并邀请广州医科大学附属第一医院黄振倩教授针对主要内容进行点评。

泽布替尼是一种不可逆的BTK抑制剂，通过特异性结合BTK激酶的活性位点来抑制其活性，阻断BCR激活引发的下游反应，这些反应是B细胞增殖和分化的关键。与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼的选择性更高，并且在组织中显示出更好的口服生物利用度和更完全的BTK抑制。

泽布替尼通过与BTK的ATP结合位点中的半胱氨酸残基（C481）形成共价键，并与铰链区域残基E475和M477形成氢键。在体外实验中，泽布替尼对ITK的选择性超过一代BTK抑制剂的10倍以上。此外，泽布替尼对Src激酶SRC、LYN和FYN的抑制作用较弱，对LCK的选择性更高，因此其相关毒性反应更低。

在药效学分析中，接受不同剂量泽布替尼治疗的患者外周血单核细胞（PBMCs）和淋巴结活检中观察到BTK占据率。基于BTK占据结果，研究者选择了每天2次160mg的剂量方案。

临床疗效

1期临床研究

1期临床试验（BGB-311-AU-003, NCT0234312）探索了泽布替尼在多种B细胞恶性肿瘤中的疗效，包括144例CLL/SLL患者。在该试验中，泽布替尼以不同剂量（40 mg、80 mg、160 mg或320mg，每日1次，或160mg每日2次）单药给药。结果显示，最大耐受剂量未达到，且未观察到剂量限制性毒性。基于药效动力学结果，最终选择了160 mg每日2次作为后续2期阶段的剂量。

在123例患者（22例初治患者和101例复发/难治性[R/R]患者）中进行的疗效分析中，随访中位时间为47.2个月。初治患者的总缓解率（ORR）为100%，R/R患者的ORR为95%。随着时间的推移，缓解不断加深，大约20%的患者在4年内达到了完全缓解（CR）。初治患者的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，而R/R患者的估计PFS为61.4个月。初治患者和R/R患者3年PFS率分别为的81%和83%。

2期临床研究

1项2期研究评估了泽布替尼在对BTK抑制剂不耐受的R/R B细胞恶性肿瘤患者中的疗效。研究显示，泽布替尼在这些患者中的疗效显著，其ORR为56%，且耐受性良好。

3期临床研究

泽布替尼的3期临床试验（ALPINE研究）显示，其在治疗CLL患者方面具有显著优势。研究比较了泽布替尼与一代BTK抑制剂的疗效，结果表明泽布替尼在PFS和ORR方面显著更优。泽布替尼治疗组的PFS和ORR分别为24.9个月和85%，而一代BTK抑制剂组则为18.1个月和74%。

安全性

在安全性方面，泽布替尼表现出较一代BTK抑制剂更好的耐受性，尤其是在心血管事件发生率方面。相比之下，泽布替尼治疗组的房颤发生率显著降低。尽管2组在高血压和出血事件的发生率上相似，但泽布替尼在总体耐受性方面具有显著优势。

比较优势

与其他BTK抑制剂相比，泽布替尼的主要优势在于其更优的安全性和耐受性。尤其是在治疗高风险患者（如携带TP53突变的患者）时，泽布替尼显示出了持久的疗效。此外，泽布替尼在多项研究中表现出的良好耐受性，使其成为一个潜在的长期治疗选择。

随着CLL/SLL治疗的不断发展，泽布替尼可能会在临床实践中得到广泛应用。未来的研究将重点评估泽布替尼在不同治疗组合中的效果，以及其在其他BTK抑制剂无效或耐药患者中的应用情况。

综上所述，泽布替尼凭借其出色的临床数据和良好的安全性，已成为CLL/SLL治疗中的重要一员，并有望在未来的临床实践中占据重要地位。

大咖点评

黄振倩

主任医师、硕士研究生导师、博士后合作导师

广州医科大学附属第一医院血液内科主任
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授：泽布替尼是新一代的BTK抑制剂，在治疗CLL和SLL中展现出显著的临床价值。临床试验数据显示，泽布替尼在初治和R/R CLL/SLL患者中的ORR十分优异。这一结果表明，泽布替尼能够显著抑制疾病进展，改善患者预后。特别是在R/R 患者中的良好反应率（95%）和较长的PFS进一步确认了其作为一线和后线治疗的潜力。

泽布替尼在心血管不良事件发生率方面表现出优于一代BTK抑制剂的显著优势。例如，泽布替尼的房颤发生率较低，这对于长期治疗的患者尤为重要。安全性方面的改进使得泽布替尼在需要长期管理的慢性疾病治疗中具有更高的耐受性，可能减少患者因不良反应而停药的风险。

泽布替尼的疗效在不同类型和风险水平的CLL/SLL患者中均得到了验证，包括携带TP53突变的高风险患者。这表明该药物具有广泛的适用性，可以为更多患者提供有效的治疗选择。

作为一种高效且安全性较高的BTK抑制剂，泽布替尼填补了当前CLL/SLL治疗中的一些空白。对于对其他BTK抑制剂不耐受或出现副作用的患者，泽布替尼提供了一个重要的替代选择，能够继续维持治疗效果的同时改善患者的生活质量。

此外，泽布替尼的引入推动了CLL/SLL个体化治疗的发展。其高选择性和低副作用使医生能够根据患者的具体情况进行更为精准的治疗决策，最大化治疗效果并最小化不良反应。

未来研究应继续评估泽布替尼在其他BTK抑制剂耐药患者中的应用潜力，以及在联合治疗方案中的效果。例如，与其他靶向药物或免疫治疗结合，可能进一步提升疗效并延长患者生存期。此外，探索其在其他B细胞恶性肿瘤中的应用也具有重要意义。

总而言之，泽布替尼在CLL/SLL治疗中的临床研究结果非常鼓舞人心。其显著的疗效和改进的安全性为血液肿瘤的治疗提供了新的希望。随着更多研究的深入，泽布替尼有望在临床实践中广泛应用，成为CLL/SLL治疗的重要组成部分，最终改善患者的整体预后和生活质量。

参考文献

Evaluating zanubrutinib for the treatment ofadults with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤外科

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陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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