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依奉阿克—ALK+晚期NSCLC一线治疗新选择

06月18日

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变在肺癌中的发生率较低，但ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后能够取得非常好的生存获益，因此ALK也被称为“钻石突变”。随着药物研发和临床试验的迅速发展，ALK+晚期NSCLC一线治疗可选择的药物越来越多。Envonalkib（依奉阿克，TQ-B3139)是一种国产新型ALK/ROS1/c-MET小分子TKI，其在III期临床研究中的表现备受关注，或将成为ALK+NSCLC患者新的治疗选择。

ALK+NSCLC患者人群庞大，依奉阿克提供治疗新选择

ALK+肺癌是NSCLC的一种特殊类型，在晚期NSCLC患者中，ALK+发生率约为5%。全国每年约4.9万例新诊断病例，存在相当庞大的治疗需求。而且ALK+ NSCLC患者往往更年轻（中位年龄52岁），从不吸烟或轻度吸烟，大约30%患者在初次诊断时存在中枢神经系统(CNS)转移。目前ALK-TKI已经发展至第三代，NMPA已批准克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克用于ALK+NSCLC患者，如今随着依奉阿克的获批讯息公布，其成为了第八个获批的ALK-TKI。依奉阿克作为我国自主研发的全新化学结构的1类新药，为抗肿瘤分子靶向药物，能选择性地抑制ALK、c-Met阳性细胞的生长，引起肿瘤消退；其抗肿瘤活性明显强于参比药物克唑替尼，而毒性没有明显提高；其抗肿瘤机制与克唑替尼类似，适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

依奉阿克研究数据解读：全面获益，安全性良好

中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的多中心、随机对照III期临床研究^1,2（TQ-B3139-III-01）结果显示，相比于克唑替尼，依奉阿克可以显著延长ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），且对脑转移有明确疗效。

研究设计

TQ-B3139-III-01研究设计

TQ-B3139-III-01-受试者基线特征

入组受试者的基线特征如上表所示，总体中位年龄53岁，65岁以下受试者占比85.2%；肺腺癌占比93.9%；从未吸烟受试者占比65.9%。这些特征都与ALK阳性NSCLC患者的流行病学特点（多为年轻、腺癌、不吸烟患者）相符。

疗效数据解读

主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS。依奉阿克对比克唑替尼的mPFS分别为24.9个月与11.6个月，HR=0.47（P＜0.0001），依奉阿克使疾病进展与死亡风险降低53%。依奉阿克和克唑替尼的mPFS（由研究者评估的PFS）分别为28.7个月与12.0个月，HR=0.42（P＜0.0001），与IRC评估的终点结果相似，同样显著获益。

IRC评估的mPFS

研究者评估的mPFS

在所有关键亚组的PFS分析中，依奉阿克均体现出了优势，特别是针对基线存在脑转移的患者，依奉阿克表现出显著的获益，mPFS HR达到0.36。

ITT人群中IRC评估的PFS的亚组分析

基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-ORR 为79.0% vs. 23.8%，CNS-DoR 为25.8个月 vs. 7.4个月（HR 0.12）。
此外，IRC评估的依奉阿克和克唑替尼的ORR为81.7% vs 70.7%，研究者评估的ORR为81.0% vs 73.7%。IRC评估的mDoR（25.8个月vs. 11.1个月，HR=0.50）及研究者评估的mDoR（未达到 vs. 12.9个月，HR=0.45），依奉阿克也显著优于克唑替尼。

安全性数据解读

安全性方面，依奉阿克和克唑替尼≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为51.9% vs 40.6%，因TRAE导致的停药率分别为4.6%和3.0%，依奉阿克组因TRAE用药暂停、终止治疗或死亡的发生率较低。且依奉阿克组大多为1-2级AEs，最常见的TRAEs包括腹泻、呕吐、ALT升高、恶心和AST升高等，血液相关毒性较低。

依奉阿克III期研究不良反应

总体而言，依奉阿克PFS、ORR显著优于克唑替尼，与其他二代TKI疗效相当，安全性基本一致，且脑转移患者控制好。有望为国内ALK+NSCLC患者再度带来一款全新用药选择。

ALK-TKI：一线疗效&安全性汇总3-9

依奉阿克未发表数据探索：独特耐药机制给后续治疗带来更多可能

值得注意的是，在依奉阿克III期研究的未发表数据中，依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的获益并不受TP53突变状态的影响。针对TP53突变患者，依奉阿克和克唑替尼的mPFS分别为11.1个月和7.9个月（HR=0.49）；而在TP53野生型患者中，依奉阿克和克唑替尼的mPFS分别为19.9个月和13.8个月（HR=0.66）。

2018年ESMO官方杂志Annals of oncology中就报道过TP53在ALK+ NSCLC患者中的共存比例，在216名ALK+ NSCLC患者中，TP53的共存比例达23.8%。全球首个以血检为基础指导药物治疗的多队列研究--BFAST研究，在2019年ESMO大会中报道了ALK队列的研究结果，ALK队列中TP53共存的比例高达43.7%。2019年cancers中的文献也提示，TP53一直阴性的ALK+患者预后最好，基线TP53阳性患者预后最差。

由此可见，ALK+NSCLC患者TP53共突变比例较高，且TP53突变往往预示着不良预后。同时，TP53突变影响二代ALK+TKI的获益，阿来替尼、布格替尼等二代TKI，对TP53突变人群疗效不佳。所幸，依奉阿克对比克唑替尼的获益不受TP53突变状态的影响，这对TP53突变患者而言无疑是一大福音。

接受ALK-TKI治疗后难以避免耐药而导致疾病进展，因此ALK耐药机制的探索以及耐药后治疗策略的选择，对改善ALK+患者的预后，实现长生存具有重大意义。

一线选择导致ALK激酶结构域突变耐药特征存在差异。从耐药的分子机制来看，第一代ALK-TKI的常见耐药突变以G1269A/F1174X/L1196M等突变为主，第二代ALK-TKI对这些突变都能有效的覆盖。第二代ALK-TKI耐药后，以G1202R突变为主，耐药后有效治疗选择有限。而依奉阿克基于ALK通路二级突变的耐药机制以L1196M/G1269A为主，这些突变导致的耐药对其余二代ALK-TKI（如阿来替尼，恩沙替尼，布格替尼等）非常敏感，可以使用其余二代ALK-TKI进行挽救治疗（目前大部分患者仍在组，耐药谱尚不成熟）。

因此，基于ALK-TKI耐药机制的角度，应在一线治疗时尽早选用依奉阿克，耐药后再根据耐药机制选择合适的后续治疗方案，为患者带来更好的生存预后。

参考文献

1. Zhang, et al. ESMO Asia 2022 320MO.
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9. N Engl J Med 2018;379:2027-39.

责任编辑：肿瘤资讯-tengy
排版编辑：肿瘤资讯-xuan

06月20日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

国产的又一个ALK靶点药物，希望能够取得更高的疗效

06月19日

杨蔷

溧阳市中医院 | 肿瘤科

基于ALK-TKI耐药机制的角度，应在一线治疗时尽早选用依奉阿克，耐药后再根据耐药机制选择合适的后续治疗方案，为患者带来更好的生存预后

06月19日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

依奉阿克—ALK+晚期NSCLC一线治疗新选择