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精准治疗时代，如何优化 ALK+NSCLC患者的生存获益？

06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在精准治疗时代，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者争取更长的生存获益不仅需要考虑治疗方案的疗效和毒副作用，更需要充分考虑患者的自身特点。那么，针对个体NSCLC患者，在选择和调整治疗方案、评估治疗效果及判断预后等方面，我们该如何优化才能保障其生存获益呢？

（一）跟进最新研究进展，关注不同治疗方案的总生存（OS）数据

2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，CROWN研究对NSCLC患者的5年无进展生存（PFS）数据引发广泛关注，临床专家和患者更期待药物治疗最终带来的OS获益，此次未公布最新随访的 OS 数据¹。

目前，新一代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）中公布长期随访OS数据的有布格替尼和阿来替尼。在布格替尼的ALTA-1L研究中，对照组耐药后允许交叉到布格替尼组，经边缘结构模型（MSM）敏感性分析和逆概率删失加权法（IPCW）模型分析后，布格替尼组OS的HR为 0.54（P=0.023），降低死亡风险46%，其中脑转移人群中布格替尼组和克唑替尼组的4年OS率分别为71%和44%（HR=0.43，P=0.020）²。在阿来替尼的ALEX研究中，对照组耐药后不允许交叉，长期随访阿来替尼对比克唑替尼的mOS为NR vs 57.4个月（HR 0.67, P=0.0376）³。

此外，有真实世界研究报道了洛拉替尼的OS数据。结果显示，洛拉替尼用于晚期NSCLC患者的≥2L治疗时，mOS为19.9个月⁴。考虑到晚期NSCLC的异质性特点，尤其真实世界中患者的基线特征及既往治疗情况通常更为复杂，在了解治疗方案OS数据的基础上，我们也需要选择合适的评估指标，以跟进治疗方案在个体患者身上的治疗效果。

（二）关注缓解深度(DpR)指标，早期预判个体患者的预后

在NSCLC患者新药评估的临床试验中，OS被认为是确定临床获益的金标准终点指标⁵。自新一代ALK-TKI问世以来，ALK阳性NSCLC患者的中位OS显著延长。由于OS是入组人群的统计学结果，无法准确预测每例患者的生存获益。因此，在治疗早期及过程中通过评估肿瘤的缓解情况来预测预后，对个体患者而言尤为重要。

缓解深度（DpR）是评估缩瘤效果的指标，其定义为靶病灶从基线到肿瘤最大缩小的比例⁶。已有研究证实DpR与生存期存在相关性。在布格替尼ALTA-1L研究的事后分析中，研究者根据肿瘤靶病灶较基线最大减少百分比将患者分为3组：0%~50%、51%~75%、76%~100%。结果显示，布格替尼治疗的缓解深度越高，患者OS及PFS越长，深度缓解为76%~100%患者的中位PFS高达44.1个月（图1），其3年OS率高达85%（图2），4年OS率高达81%⁷。更高缓解深度预示更长生存期，这种相关性表明，最大限度的缩瘤可保障患者的生存获益。

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图1. 布格替尼治疗的缓解深度越高，PFS越长

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图2. 布格替尼治疗的缓解深度越高，OS越长

在精准治疗时代，将DpR作为评估指标直接测量个体患者的缩瘤效果，有助于早期判断治疗方案的有效性，预测患者预后⁶。此外，2024 中国肺癌高峰论坛上发布的《非小细胞肺癌适应性治疗中国专家共识》中提及，可结合生物标志物结果来预测患者预后。利用生物标志物可精准选择患者，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，从而使患者获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益⁸。

（三）布格替尼“深度缩瘤”为局部治疗创造机会，提升生存获益

针对一线治疗开始时无手术和放疗机会的晚期NSCLC患者，一线靶向药物治疗过程中的深度缩瘤给患者创造局部治疗机会是非常重要的。布格替尼 ALTA-1L 研究中，56% 的患者可达DpR（76%～100% 肿瘤退缩）⁷，完全缓解（CR）率达24%²，为晚期 ALK 阳性NSCLC患者创造了局部治疗机会。

BRIGHTSTAR研究是一项由MD安德森癌症中心研究者发起的单中心临床试验，入组了34例TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性NSCLC患者，其中有82%存在3个以上的肿瘤病灶，41%为脑转移。根据研究方案，患者首先接受布格替尼诱导治疗8周，随后进行放射治疗和/或手术的局部巩固治疗（LCT）治疗。结果显示：布格替尼诱导治疗8周，缩瘤效果明显，94%（32/34）患者可接受LCT，LCT 方式包括放疗（n=27）、手术（n=3）和手术+放疗（n=2）。诱导治疗8周后，疾病控制率为100%，ORR为79%。布格替尼联合LCT的1年、2年和3年PFS率分别为94%、80%和66%（图3）⁹。研究提示，布格替尼诱导治疗后肿瘤体积缩小以及所有病灶均进行LCT，有利于改善患者的生存获益。

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图3. BRIGHTSTAR研究中布格替尼联合LCT的生存获益

总之，为NSCLC患者争取更长的生存获益是临床主要的治疗目标，就每一个患者而言，进行精细化管理是保障生存获益最大化的关键。我们在临床上可借助DpR指标，做到对方案疗效和患者预后的在早期预判，以便能够在标准治疗的基础上及时进行降阶或升阶治疗，最终保障患者的最佳生存获益。

参考文献

1. Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.
2. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
3. Solange Peters, et al. 2020 ASCO. Abstract 9518.
4. Alexander M, et al. JTO Clin Res Rep. 2023 Feb 26;4(4):100490.
5. Delgado A, et al. Am J Cancer Res. 2021 Apr 15;11(4):1121-1131.
6. McCoach CE, et al. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2707-2714.
7. Camidge DR, et al. 2022 ASCO. abstract 9072.
8. 非小细胞肺癌适应性治疗中国专家共识.
9. Yasir Y Elamin, et al. 2023 WCLC. OA22.04.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal

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