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俞文娟教授：全面破译BTKi治疗后B-NHL的肿瘤单细胞景观动力学

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）的出现，革新了B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的临床治疗现况。同时，随着医疗水平进入精准医学时代，测序技术不断发展，与传统的肿瘤整体分子表型分析相比，单细胞测序（scRNA-seq）技术的出现，使得临床可以对肿瘤患者的单个癌细胞进行分析，在研究肿瘤内异质性、化疗耐药性、肿瘤的演进等方面有较大的优势，具有实现癌症精准治疗的强大潜力。近期，Blood杂志在线发布了一篇摘要，该研究通过scRNA-seq技术，探讨B-NHL细胞在BTK抑制过程中的表型和功能变化，揭示不同细胞亚群之间的动态关系。本文特邀浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授针对BTKi治疗对B-NHL细胞增殖、存活和耐药性的影响，为深化对B-NHL病理生物学的理解提供新的视角。

高通量测序技术飞速发展，解释BTKi治疗后B-NHL单细胞景观的动态变化

作为一种治疗策略，BTKi显著改善了慢性淋巴细胞白血病（CLL）和其他B-NHL患者的临床预后。然而，治疗耐药和治疗毒性仍然是极具挑战的临床焦点。研究表明，在CLL和其他B-NHL中，BTK抑制不仅可以靶向过度激活的BCR通路，还可以改善肿瘤微环境中各类免疫细胞的浸润和分布。因此，了解BTKi治疗中肿瘤与免疫细胞之间的相互作用对于提高靶向治疗效果和降低毒性至关重要，有助于制定个体化的CLL和B-NHL治疗方案。

为了深入评估与BTK抑制相关的磷酸化蛋白组，研究人员开发了一种基于全光谱细胞分析的高参数分析流程，这项技术可以同时评估40个标志物。研究人员建立了包含pBTK、pSyk、pPLCg、pS6和pAMPKa等30个信号蛋白的信号面板，用于表征T细胞活化和耗竭、细胞信号传导、抑制性免疫检查点和细胞因子产生。

通过可扩展且可重复的生物信息学流程，研究人员分析了包含160个样本的队列。在模型解析过程中，研究人员特别关注T细胞作为控制抗淋巴瘤免疫应答的关键细胞亚群。因此，研究首先在高分辨率测序技术中阐明了患者T细胞区室中与BTK抑制相关的变化。

结果显示，在白细胞峰值和BTKi治疗后期，本研究队列患者T细胞亚型比例发生变化——中央记忆干细胞T细胞减少，γδT细胞增加，同时出现了耗竭表型的逆转（如PD1、CD39和CD38下调）以及CD4 T细胞向Th1表型的倾斜分化（以转录因子T-bet显著上调为特征）。此外，本研究发现，在BTKi治疗后期，CD8和CD4 T细胞的增殖和细胞毒性能力的恢复（通过上调GRZB、CD226、CD28、CD25和Ki67的表达）（图1）。

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图1 B-NHL单细胞景观的动态变化

另外，本研究构建的平台成功地高分辨率下捕捉了恶性B细胞的信号体。研究人员发现不同患者的恶性B细胞标签存在显著异质性。值得注意的是，即使在治疗开始后的初始采样时间点，也可观察到B细胞标签（如磷酸化蛋白组和抑制性免疫检查点）发生显著变化。初步数据表明，靶向BTKi引起的动态变化超出了与BCR通路相关的信号节点，还涉及NFkB和p53通路。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：在B-NHL的治疗领域，BTKi已经成为一种重要的治疗策略。BTK是BCR（B细胞受体）信号通路中的关键分子，其过度激活在B-NHL的发展和进展中扮演着重要角色。因此，通过抑制BTK来干扰BCR信号通路已经成为治疗B-NHL的有效途径之一。

目前，一些BTKi已经被开发出来并应用于临床实践中。例如，伊布替尼（Ibrutinib）是一种口服的BTK抑制剂，已被批准用于CLL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等B-NHL的治疗。除伊布替尼外，阿可替尼（Acalabrutinib）和泽布替尼（Zanubrutinib）等新一代BTK抑制剂也在临床试验中展现出潜力。

这些BTK抑制剂的研发和临床应用为B-NHL患者带来了新的治疗选择，显著改善了患者的临床预后。然而，随着治疗的持续，治疗耐药和治疗毒性仍然是临床面临的挑战。因此，深入了解BTK抑制在肿瘤和免疫细胞之间的相互作用以及治疗过程中的动态变化，对于优化治疗效果、降低毒性并制定个体化的治疗方案至关重要。这项研究为我们提供了关于BTK抑制治疗下的信号通路重塑、免疫细胞变化和患者特异性反应的重要见解，为未来的治疗策略和药物研发提供了有益的指导。

另外，这项研究建立了一个免疫测序平台，能够深入研究肿瘤和免疫细胞区室，在BTK抑制过程中捕捉动态和患者特异性变化。初步数据表明，在B-NHL患者中，BCR信号通路在肿瘤细胞和T细胞区室中都经历了深刻的重塑。这些发现有助于更好地理解在BTK抑制治疗背景下的治疗应答和毒性，为制定个体化的CLL和B-NHL治疗方案提供了重要的参考和指导。

参考文献

[1] BANIADAM H, WERTHEIMER T, REISENAUER S, et al. Deciphering the Dynamics of the B-NHL Single-Cell Landscape during BTK Inhibition [J]. Blood, 2023, 142(Supplement 1): 3007-.

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

06月18日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

内容新颖，有所收获。

06月18日

单桂芹

南通市通州区人民医院 | 肿瘤科

认真学习，收获满满

06月17日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

了解BTKi治疗中肿瘤与免疫细胞之间的相互作用对于提高靶向治疗效果和降低毒性至关重要