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【肺长TALK】邬麟教授：CROWN研究树立实体瘤靶向治疗全新里程碑，60%的患者成功走向“临床治愈”

06月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日至6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。会间，受到高度关注的III期临床研究CROWN研究公布了5年随访结果，经过中位60个月的生存随访，洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS）仍未到达，这一成绩已经在晚期肺癌乃至所有实体瘤的单药靶向治疗中建立了新的记录。【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授解读此次CROWN研究更新结果的临床意义，并分享洛拉替尼在临床实践中的管理经验。

邬麟

主任医师，博士生导师、博士后合作导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任
湖南省肺癌临床研究中心主任
国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会候任主委

CROWN研究建立实体瘤靶向治疗全新里程碑
随访时间延长洛拉替尼获益更为突出

邬麟教授：2024 ASCO大会中公布了CROWN研究的5年随访数据，该数据将成为ALK阳性NSCLC乃至实体瘤靶向治疗中的全新历史里程碑。CROWN研究经过超过中位60个月的随访，洛拉替尼组的中位PFS仍未到达，这是此前单药靶向治疗中未曾取得的成绩，而且随着随访时间的延长，洛拉替尼对比克唑替尼的PFS 风险系数HR进一步降低，达到了0.19，即降低了81%的疾病进展或死亡风险。

洛拉替尼组2年，3年，4年，5年的PFS率分别为70%，65%，63%，60%，从2年至5年，PFS率下降非常缓慢，反映在K-M曲线中是一条非常平缓的曲线，体现了从洛拉替尼治疗中获益的患者，随着时间延长，获益会持续增加。约60%的患者在洛拉替尼的治疗下达到了“临床治愈”。同时，随着时间延长，洛拉替尼的颅内疗效也同样出色，经过中位60.2个月的随访，洛拉替尼组的中位颅内至进展时间（TTP）仍未到达，对比克唑替尼组降低了94%的颅内进展风险，洛拉替尼组第3年、第4年、第5年的无颅内进展率均为92%，这一表现与总体PFS的表现一致。

在安全性方面，整体表现与此前一致，值得关注的是，洛拉替尼组患者心血管不良反应的发生率并未明显升高，与对照组相似，这是此前很多临床医生在担心的问题。洛拉替尼也用高级别循证医学证据证明，这一问题不需要过度担心。

总之，基于此次公布的数据，洛拉替尼已经在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中获得了PFS的明显优势。其实在CROWN研究报告5年数据前，洛拉替尼便已经在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中获得了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的I级优先推荐，如今随着5年随访数据的公布，洛拉替尼的优先地位将更加稳固。在ASCO发布的2024版指南中，洛拉替尼也获得了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的最高推荐等级，即推荐等级为强力推荐，证据等级为高。未来，随着洛拉替尼的一线应用普及，我们期待看到越来越多的患者达到临床治愈，获得更长期的生存获益。

洛拉替尼在临床实践中安全表现可靠，大部分患者不会因不良反应导致永久停药

邬麟教授：洛拉替尼在国内已经获批约2年，结合此前的临床研究经验，总体看来，洛拉替尼的安全性和耐受性是可控的。不同的ALK-TKI的不良反应谱存在一定差异，洛拉替尼常见的任意级别不良反应主要包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、中枢神经系统事件、体重增加、周围神经病变等。在CROWN研究的5年随访数据中，23%的患者因为不良反应导致减量，62%的患者导致暂时停药，仅有5%的患者因为治疗相关的不良反应永久停药，而且这些都报告在最初的26个月内，即随着用药时间的延长，毒副反应也在下降。我们在临床实践中也观察到了类似的现象，大部分洛拉替尼治疗中的不良反应都为轻度至中度，很少会发生永久性停药。对于长时间使用的患者，往往在最开始一段时间后，不良反应的发生率便逐渐降低，即便发生不良反应，在适当的对症支持或剂量调整下，也会逐渐恢复。

通常来说，洛拉替尼的剂量调整策略是，初始剂量100mg QD，如果患者报告无法耐受，则可逐步降低至75mg QD，50mg QD，降至50mg后如果患者仍然无法耐受，再考虑是否需要终止治疗。洛拉替尼最常见的不良反应是高胆固醇血症和高甘油三酯血症，即俗称的高血脂。通常在治疗后的15天左右发生，持续约14~15个月。因此，在开始使用洛拉替尼后，我们都会定期监测患者的血清胆固醇和甘油三酯。对于年龄较大（男性≥55岁；女性≥65岁）和/或达到动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险高危/极高危的患者，在用药中或合并使用他汀类±降脂药物，并提高监测的频率，达到约1~3个月/次。如果出现了极为少见的危及生命的高血脂，我们还是会考虑停止洛拉替尼的使用，但在患者恢复后可以考虑以原剂量恢复治疗，如果再次复发，那么需要考虑减少剂量治疗。可选的他汀类药物包括瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀等，因为我们需要避免药物之间的相互作用，所以不建议选择需要经CYP3A4代谢的洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀。

中枢神经系统不良反应是另一类受到高度关注的不良反应，包括认知功能、情绪和语言功能的改变。这类不良反应虽然受到高度关注，但在国内患者中的整体发病率较低，大约在每100例患者中5~6例，患者可能表现为说话速度放慢，可能放慢至正常的75%甚至50%。这一类不良反应的管理重点在于与患者、家属、照护者的及时沟通，如果发现CNS事件需要及时报告。通常这类不良反应在不进行干预的情况下也可以逐渐恢复，即使需要进行剂量调整，也不会影响疗效。此外周围神经病变，包括四肢刺痛、麻木和疼痛，以及水肿、体重增加等不良反应的处理宗旨也大体类似。需要注意的是，如果患者本身合并一些基础疾病，那么在用药时需要避免使用可能相互作用的药物，例如CYP3A诱导剂、CYP3A抑制剂、CYP3A底物等，包括笨巴比妥、利福平、苯妥英钠等。

总体而言，在治疗中需注重对患者的全程管理，做好不良反应风险的预测，通过严密的监测和及时的干预，洛拉替尼治疗中的大部分不良反应是可以耐受的，患者也极少会因为不良反应而停药。

洛拉替尼向更早期探索可帮助更多患者走向治愈
获益不佳患者的具体机制有待进一步深究

邬麟教授：随着洛拉替尼5年随访数据的公布，晚期ALK阳性NSCLC患者的5年PFS率可以超过60%，这一数据令人鼓舞，这部分患者非常有希望达到临床治愈，甚至获得10年以上的生存，这是所有肿瘤从业者都非常期待看到的事情。下一步是在更早期的围术期应用中进行探索。2023年ESMO大会中ALINA研究已经率先开启了ALK-TKI在术后辅助治疗中的应用，期待更多如同洛拉替尼一样优秀的ALK-TKI的应用前移，通过开展前瞻性研究，探索围术期的应用，帮助更早期患者走向治愈。

第二个方向则是通过生物标志物筛选获益不佳的患者。尽管在洛拉替尼的治疗下，患者的5年PFS率已经可以达到60%，但是无法从中获益或获益较少的患者同样值得关注，例如可能有部分患者原发耐药。可以考虑通过基因组学等分析这类患者的生物标志物，找到其难以获益的具体机制，开展升阶梯治疗，例如联合化疗等，使得各类患者都能获得更好的预后。

此外，洛拉替尼经治患者的耐药问题也值得探索，洛拉替尼耐药后可能出现复合突变，或难以克服的单基因位点突变，这一领域未来也同样需要进一步挖掘，为患者进一步延长生存。

参考文献

Benjamin J. Solomon, Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO Oral Abstract Session, abstract LBA8503

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-MO

06月21日

徐赓

大同美中嘉和肿瘤医院 | 放疗科

随着洛拉替尼5年随访数据的公布，晚期ALK阳性NSCLC患者的5年PFS率可以超过60%，这一数据令人鼓舞，这部分患者非常有希望达到临床治愈，甚至获得10年以上的生存，这是所有肿瘤从业者都非常期待看到的事情。下一步是在更早期的围术期应用中进行探索。2023年ESMO大会中ALINA研究已经率先开启了ALK-TKI在术后辅助治疗中的应用，期待更多如同洛拉替尼一样优秀的ALK-TKI的应用前移，通过开展前瞻性研究，探索围术期的应用，帮助更早期患者走向治愈。

06月20日

薛英波

贵州省人民医院 | 肿瘤科

晚期ALK阳性NSCLC患者的5年PFS率可以超过60%

06月20日

滕欣丽

佳木斯市肿瘤结核医院 | 放疗科

CROWN研究经过超过中位60个月的随访，洛拉替尼组的中位PFS仍未到达，这是此前单药靶向治疗中未曾取得的成绩