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TRKing月评：2024 ASCO甲状腺癌数据更新，拉罗替尼再次交出满意答卷

06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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NTRK融合基因是肿瘤的驱动基因之一，近年来被发现广泛存在于肺癌、甲状腺癌（TC）、唾液腺癌、软组织肉瘤、乳腺肿瘤等成人及儿童多癌种中。拉罗替尼是一种TRK抑制剂，已于2022年4月在我国正式获批上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，开启了肿瘤精准诊疗新时代。在刚刚结束的ASCO大会上，拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的疗效和安全性分析数据结果更新，研究结果显示出拉罗替尼在NTRK基因融合TC患者良好的长期疗效与安全性^[1]。本文特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王卓颖教授以及上海交通大学医学院附属第六人民医院刘志艳教授为我们解读该研究，探讨靶向精准治疗为NTRK基因融合TC患者带来的巨大改变。

特邀专家

王卓颖

教授

主任医师、博士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院头颈外科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会委员

刘志艳

主任

主任医师、学科带头人、硕士生导师
上海交通大学•医学院•附属第六人民医院病理科主任
中国临床肿瘤学会甲状腺专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会常务委员
中西医结合学会甲状腺与甲状旁腺委员会常务委员
中国医药教育协会细胞病理学专业委员会常务委员
亚洲甲状腺病理工作组核心成员

2024 ASCO研究速递

研究名称
拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的长期疗效和安全性分析

研究概述
该项研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。截至2023年7月20日，共有31例NTRK基因融合TC患者进行IRC疗效评估分析，其中有24例分化型甲状腺癌（DTC）患者和7例未分化型甲状腺癌（ATC）患者。初次诊断癌症后的中位时间为5年。其中有8种独特的融合伴侣，ETV6::NTRK3最常见（n=15；48%）。17例患者（55%）既往未接受过系统治疗，6例（19%）接受过≥2线治疗；23例（74%）接受过放射性碘（RAI）治疗。

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疗效分析结果显示：31例患者总体ORR为65%，其中DTC（n=24）和ATC（n=7)患者的ORR分别为79%和14%。中位至缓解时间为1.9个月（范围1.6-16.2个月）。中位缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为41个月，34个月以及未达到。48个月的DoR率、PFS率和OS率分别为32%、42%和72%。数据截止时，7例疾病进展的患者由于持续的临床获益而继续治疗4周以上。

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拉罗替尼治疗NTRK基因融合DTC患者疗效数据一览

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NTRK基因融合TC患者目标病灶体积的最大变化幅度

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NTRK基因融合TC患者的DoR、PFS和 OS

安全性分析结果显示：治疗相关不良事件 (TRAE) 主要为 1/2 级。3例（10%）患者出现3级不良反应（贫血、淋巴细胞计数减少、肝细胞溶解）。没有患者因TRAE 而终止治疗。

2024 ASCO大咖点评

王卓颖教授：拉罗替尼填补NTRK基因融合TC患者未被满足的临床需求

TC是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在近几十年来于全球大多数国家及地区呈现爆发式增长。2022年，国家癌症中心发布数据显示，TC已成为增长率最高的恶性肿瘤，并且仍有继续升高的趋势，在中国乃至全球都是不容忽视的、沉重的疾病负担。

DTC约占TC患者的90%左右，RAI是治疗转移性DTC（mDTC）的主要治疗方法之一。但约有半数mDTC患者为放射性碘难治性（RAI-R）。RAI-R的mTC患者治疗选择十分有限，多靶点激酶抑制剂（MKIs）已被获批用于治疗RAI-R的mTC患者。但MKIs治疗不良事件（AE）的发生率较高^[2,3]，因此，RAI-R的mTC患者亟需新型的靶向治疗药物。

NTRK基因融合可发生于部分TC患者，TRK抑制剂拉罗替尼的出现，为TC患者提供了更多治疗选择，让NTRK基因融合成为备受瞩目的“钻石”靶点。本次ASCO更新的数据显示，31例NTRK基因融合TC患者中，23例既往接受过RAI治疗。疗效方面，DTC患者的2年OS可达86%，并且没有因为药物不良反应而停药的患者。这一结果与既往的研究结论一致^[4]，验证了更长随访周期下，拉罗替尼的疗效和安全性。自2022年在中国获批以来，拉罗替尼已经惠及了越来越多NRTK基因融合的TC患者，临床实践捷报频传。相信随着更多临床经验和高质量循证医学证据的积累，拉罗替尼将在NTRK基因融合TC领域发挥更大的价值。

刘志艳教授：NTRK基因融合检测率亟待提高，强化识别，有的放矢

近年来，拉罗替尼持续在NTRK基因融合TC患者中发力，长期随访数据不断更新，证实拉罗替尼兼具疗效和安全性的显著优势，为该群体带来更多生存希望。精准治疗，检测先行。强化NTRK基因融合的早期识别观念，拉罗替尼的精准靶向治疗才可以更早地发挥作用。

既往研究显示，我国NTRK检测的比例极低，仅为1.3%^[5]。NTRK基因融合在不同肿瘤中具有独特的频率分布，对于TC来说，NTRK基因融合在TC中的总体阳性率低。在美国癌症研究协会的GENIE数据集中，1.9%的TC患者可检测到NTRK基因融合，其中乳头状和高级别TC中NTRK基因融合的检出率更高^[6]。

目前，NTRK基因融合检测方法多样，包括FISH、IHC、RT-PCR、基于DNA或RNA的NGS等，这些方法各有优势和局限性，适用人群和场景略有不同。一项基于128例BRAF和RET双阴性乳头状甲状腺癌（PTC）患者的研究发现^[7]，接近一半的患者（43.8%）可检出NTRK基因融合，以NTRK3融合为主（69.6%），而且NTRK基因融合常与ALK、MET、FGFR2及BRAF突变互斥，提示在BRAF和RET双阴性PTC中，存在着高度的NTRK基因融合发生率。

通过该研究，研究者开发了适合PTC患者的NTRK基因融合检测最佳算法（如图4所示），NGS检测（包含RNA-NGS）可作为检测首选，其优势在于可发现已知和未知的NTRK重排。FISH可以用于检测BRAF/RET双阴性肿瘤中的NTRK1和NTRK3融合，若FISH阴性或阳性结果不确定可再进行NGS检测。除此之外，针对DTC以及高级别TC的NTRK基因融合检测，也推荐以NGS为首选检测手段。

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PTC患者的NTRK基因融合检测最佳算法

虽然NTRK在TC中的发生率较低，但是作为有靶向药物可用的“钻石”靶点，对于高度怀疑有NTRK基因融合或者有条件的患者，推荐进行NTRK检测。NTRK基因融合的检测进一步筛选了有机会接受TRK抑制剂治疗的TC患者，有望改善患者远期预后。

小结

综上所述，2024 ASCO最新更新的拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的长期随访数据再次证明了拉罗替尼在兼顾疗效和安全性方面的可靠性，可作为TRK抑制剂的优选。为了让更多NTRK基因融合患者更早地开始应用拉罗替尼，提高NTRK检测率势在必行。

参考文献

1.Maria E. Cabanillas，2024 ASCO abstract 6095
2.Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-328. doi:10.1016/S0140-6736(14)60421-9.
3.Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(7):621-630. doi:10.1056/NEJMoa1406470.
4.2023 ASCO #6091.
5. Kriti Jindal , et al. 2021 ESMO. abstract 102P.
6. Chakravarty D, Johnson A, Sklar J, et al. Somatic genomic testing in patients with metastatic or advanced cancer: ASCO provisional clinical opinion.J Clin Oncol. 2022;40(11):1231-1258. doi:10.1200/JCO.21.02767.
7. Wu S, et al. Molecular and Cytogenetic Features of NTRK Fusions Enriched in BRAF and RET Double-Negative Papillary Thyroid Cancer. J Mol Diagn. 2023 May 25:S1525-1578(23)00106-X.

_{仅供医疗卫生专业人士参考
医学审批号：MA-LAR-CN-024-1}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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