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【遇见MET】姚煜教授：精准医疗时代下MET-TKI的安全性管理

06月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统整理MET常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。本期特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授接受专访，分享NSCLC少见/罕见靶点的最新进展。

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姚煜

主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
JCO中文编委

不同MET-TKI的不良反应谱差异如何？

姚煜教授：总体而言，MET抑制剂相比于化疗和免疫治疗，展现出可管可控的安全性特点，大多数不良事件属于轻到中度，并且具有可预测性。因此，因不良反应而中断治疗的比例相对较低。在全球人群的研究中，特泊替尼的任何级别TRAE发生率为91.7%，卡马替尼为85.7%，严重不良事件（SAE）的发生率分别为15.7%和13.7%，因TRAE导致的停药率分别为14.7%和12.3%^[1,2]。在中国人群数据中，卡马替尼的TRAE和SAE发生率均较低，且未出现因TRAE而导致的停药情况，显示出较全球人群更佳的安全性^[3]。

在临床中，MET-TKI较为常见的治疗相关AE包括外周水肿、肝毒性和消化道毒性。不同药物的不良反应谱、发生频率及AE出现时间存在差异。
全球人群研究中，特泊替尼所有级别和3级以上水肿的发生率分别为67.1%和11.2%，卡马替尼为46.1%和9.1%；在中国人群中，卡马替尼任意级别水肿发生率为26.7%，且未见3级及以上水肿发生。赛沃替尼的发生率为56%和9%，谷美替尼的发生率为80%和21%，而伯瑞替尼为56.6%和7.1%^[1-10]。虽然这些数据不能直接进行比较，但卡马替尼优异的安全性数据可见一斑，且在中国人群中的外周水肿发生率低于全球人群。此外，MET-TKI引起的水肿可能并非立即出现症状，不同MET-TKI的研究中报告的发作时间也有所差异：赛沃替尼约7周，特泊替尼约8周，克唑替尼约2个月，卡马替尼约3.5-5个月，即卡马替尼具有出现外周水肿时间晚的特点^[1-10]。

在肝毒性方面，不同MET-TKI导致的肝毒性比例也不尽相同。在全球人群的数据中，特泊替尼ALT升高发生率约为14.1%，卡马替尼为9.7%。在中国人群中，卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和谷美替尼的ALT升高发生率分别为20%、28.3%、39%和26%。AST升高的比例则分别为NR、22.6%、37%和21%^[1-10]。在肌酐升高、低白蛋白血症和血液学毒性（贫血）方面，同样也看到卡马替尼治疗中国人群的安全性良好。值得一提的是，在卡马替尼的研究中，未出现因肝毒性导致死亡的病例，在卡马替尼的一项I期临床研究中探索了轻、中、重度肝损伤患者治疗的药代动力学，结果显示不同程度的肝损对卡马替尼的暴露量无临床显著影响，是目前唯一一个有证据支持可在重度肝损患者中使用，初始剂量无需调整的MET抑制剂^[1-11]。

在消化道毒性方面，无论是全球还是亚洲人群中，MET-TKI治疗出现≥3级恶心、呕吐和腹泻等不良反应发生率都非常低，约0~5.3%，且多数发生在治疗期内的1-3个月^[1-11]。经过对症处理，大多数患者能在一个月内恢复，症状消退相对较快。
整体来看，MET-TKI的不良反应谱略有差异，用药时需要格外关注每种药物可能引起的不良反应。安全性管理是抗肿瘤治疗中至关重要的一环，但通过仔细评估、早期诊断、及时治疗以及密切监测，建立牢固的医患信任关系，做好医患沟通，患者的生活质量和治疗效果是可以得到保障的。

外周水肿是各类MET-TKI治疗中都较为常见的一类不良反应，为什么MET-TKI会导致外周水肿，您能否从机制及应对策略层面进行介绍？

姚煜教授：外周水肿在各种MET抑制剂治疗期间均较为常见，卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、克唑替尼的临床研究中都报道了外周水肿（PE），TRAE发生率在26.7%-75.3%之间，≥3级为0%-19.2%^[1,4,5,6,8]。其中卡马替尼的所有级别和3级外周水肿发生率都较低，分别为46.1%和9.1%^[4]，亚洲人群发生比率更低，所有级别为26.7%，无3级及以上水肿发生^[1-10]。

为何MET-TKI会引起外周水肿？可能与MET-TKI对HGF/MET信号通路的抑制有关。肝细胞生长因子（HGF）作为一种强大的促血管生成蛋白，能够抑制血管的通透性和炎症，并减弱凝血酶诱导的内皮通透性，MET-TKI通过影响该通路的信号传导，从而破坏血管内皮的通透性平衡，表现为毛细血管通透性增加，导致血管内液体渗出至组织间隙，引发水钠潴留和淋巴液回流受阻，毛细血管静脉压增加导致组织间隙中液体增多，形成水肿^[12,13]。

MET-TKI诱导的水肿可能不会立即出现症状，亦不危及生命，但若是晚期，可能对患者的生活质量造成不良影响，因此，鉴别并早期诊断外周水肿同时加强患者教育，对于减少与外周水肿相关的临床负担和加强治疗的依从性至关重要。当接受MET-TKI治疗的患者出现水肿时，应首先排除非药物因素，包括但不限于心脏疾病（通过脑钠态及心脏超声检测）、肾脏疾病（血肌酐、尿常规）、肝脏疾病（肝酶、白蛋白）及深静脉血栓（D-二聚体检测、多普勒超声、磁共振静脉造影）。对于上述非药物因素需采取相对应措施，如抗凝治疗、溶栓治疗等^[14]。其次可通过限制食盐摄取、适当锻炼、穿弹力袜等方式控制水肿，必要时使用利尿剂进行治疗。对于3级或不耐受的2级不良反应可暂时停药和降低MET-TKI剂量。

参考文献

[1] Michael Thomas.et al. 2022 WCLC OA03.05
[2] Wolf J et al. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.
[3] Wu Yi-long et al.2022 ESMO ASIA 388P.
[4] Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:1154-64.
[5]Drilon A, et al. Nat Med. 2020;26:47-51.
[6]Wolf J. Annals of Oncology 2022; 33: S42.
[7] Hiroshi Sakai et al. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2021, 51(8)1261–1268.
[8]Lu S, at al. Presented at AACR 2022; abstract CT034.
[9]Kunimasa K et al. Thorac Cancer. 2021;12:3426-8.
[10]J-J. Yang,et al.2023 ESMO. 1379P.
[11]卡马替尼说明书
[12]Largeau B,et al. British journal of clinical pharmacology 2021; 87(8): 3043-55.
[13]张力, 等. 中华肿瘤杂志 2023; 45(4): 298-312.
[14]Trayes KP, et al. American family physician 2013; 88(2): 102-10.

责任编辑： tengy
排版编辑：winnie

06月18日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了。

06月17日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

MET14外显子跳跃突变，少见，常规方案治疗效果不好，卡马替尼口服靶向，OS超过2年，不良反应可管可控。

06月15日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

外周水肿在各种MET抑制剂治疗期间均较为常见，卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、克唑替尼的临床研究中都报道了外周水肿．