美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一。2024 ASCO年会于美国芝加哥当地时间5月31日至6月4日举行。这不仅是一场学术盛宴，也是全球突破性研究成果的展示平台。
【肿瘤资讯】特邀苟苗苗教授对结直肠癌治疗相关亮点研究进行了相关汇总及深入解读，与您一齐共赏学术魅力，共品学术盛果。
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
摘要号：3503
中文标题：纳武利尤单抗（NIVO） + 伊匹木单抗 （IPI） vs化疗（chemo）作为一线（1L）治疗高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）：来自CheckMate 8HW的扩展疗效分析
英文标题：Nivolumab (NIVO)plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)：Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW.
讲者：Heinz-Josef Lenz
研究背景
在随机 Ⅲ期 CheckMate 8HW 研究中，对于既往未经治疗的 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）患者，NIVO+IPI 与化疗相比显示出更优的无进展生存期（PFS）。我们报告了预先指定的中期分析中 NIVO+IPI 与化疗在一线治疗中扩展的疗效分析。
研究方法
该研究纳入当地确定为不可切除或 mCRC 且具有 MSI-H/dMMR 状态的患者。以 2：2：1 的比例随机分配至 NIVO（240mg）+IPI（1 mg/kg）组、NIVO（240mg）组或化疗联合靶向治疗组；治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性（所有组）或最多 2 年（NIVO+IPI 组）。在经盲法独立中央审查（BICR）评估化疗进展的患者，允许交叉至 NIVO+IPI。双重主要终点是经 BICR 按 RECIST v1.1 评估的 NIVO+IPI 与化疗（一线）的 PFS 以及在经中央确认的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中 NIVO+IPI 与 NIVO（所有线）的 PFS。关键的探索性研究终点是PFS2（从随机化到后续全身治疗进展、开始第二次后续全身治疗或死亡的时间）。
研究结果
在随机分配至 NIVO+IPI（n=202）或化疗（n=101）的 303 例患者中，NIVO+IPI 组的 171 例患者和化疗组的 84 例患者经中央确认具有 MSI-H/dMMR。在中位随访 31.5 个月（范围 6.1-48.4）时，NIVO+IPI 与化疗相比显示出更优的 PFS（HR,0.21；97.91%CI,0.13-0.35；P<0.0001）。NIVO+IPI 组和化疗组分别有 20例（12%）和 57 例（68%）患者接受了后续全身治疗。在化疗组，56 例（67%）患者接受了后续免疫治疗，其中39 例（46%）在研究中转入至 NIVO+IPI；17 例（20%）接受了非研究免疫治疗。NIVO+IPI 的mPFS2 未达到（NR），化疗的为 29.9 个月（HR,0.27；95%CI,0.17-0.44）（表1）。NIVO+IPI 组有 2 名患者报告了与治疗相关的死亡。
表1 CheckMate 8HW 研究结果数据汇总
研究结论
在经中央确认的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，一线 NIVO+IPI 与化疗相比的临床获益在后续治疗后得以维持，如 PFS2 改善所示。NIVO+IPI 未发现新的安全问题。这些结果进一步支持 NIVO+IPI 作为 MSI-H/dMMR mCRC 患者一线治疗的标准治疗选择。
对于MSI-H/dMMR mCRC,keynote177研究改变了临床实践，目前单免治疗是首选的一线治疗策略，但是keynote177中前6个月生存曲线有交叉，ORR为43%，对于KRAS突变的患者免疫疗效欠佳。随着Checkmate142 64个月随访结果公布，一直稳健的客观缓解率和患者生存获益，不得让我们需要去回答一个问题，是双免好还是单免好。所以CheckMate 8HW设计就是去回答这样一个问题。从今年ASSC-GI到ASCO先后报道了NIVO+IPI 组对比化疗组的PFS和PFS2的数据，以及安全性。目前的结论是双免治疗优于化疗，大家都在等待双免对比单免的数据。而且仍然有部分患者无法从免疫治疗中获益，如何去找到这部分人群，免疫治疗如何更加个体化。双免治疗的毒性仍然是临床上担心的问题，免疫联合化疗的效果是不是更好，我们等待commit研究的公布。
摘要号：LBA3504
中文标题：NEOPRISM-CRC：新辅助帕博利珠单抗分层治疗高风险2/3期dMMR / MSI-H结直肠癌。
英文标题：NEOPRISM-CRC： Neoadjuvant pembrolizumab stratified to tumour mutation burden for high risk stage 2 or stage 3 deficient-MMR/MSI-high colorectal cancer.
讲者：Kai-Keen Shiu
研究背景
对于错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型结直肠癌（CRC）早期患者的预后相对较好。在早期疾病中最大限度地提高治愈机会是临床的当务之急。肿瘤突变负荷（TMB）是对免疫治疗的疗效和临床获益的新兴生物标志物。NEOPRISM-CRC是第一个明确帕博利珠单抗是否在MSI-H/dMMR肠癌新辅助治疗中有效和安全的多中心 II 期试验，并前瞻性地根据 TMB 进行分层。
研究方法
该研究纳入可手术的高危 2 期或 3 期错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型 CRC 患者。TMB 高或中（FoundationOneCDx 检测中每兆碱基 6 个突变）的患者接受 3 个周期的帕博利珠单抗治疗，并在最后一个周期后 4-6 周内进行手术。TMB 低肿瘤（每兆碱基≤5 个突变）的患者在接受 1 个周期的帕博利珠单抗后 4-6 周进行手术。主要终点是病理完全缓解率（pCR）。次要终点包括 3 年无复发生存率、总生存率、安全性和健康相关生活质量。该研究还纳入了转化终点，以探索血液、肿瘤组织和微生物组中可能的预测性新型生物标志物与帕博利珠单抗疗效的关系。为了达到统计学效力，总共招募 32 名患者。
研究结果
该研究在2022 年 7 月 20 日开启，32 名患者迅速入组。主要终点 pCR 的分析于 2024 年 3 月 1 日进行。中位 TMB 为 42 mt/MB（4-82）。只有 1 例 TMB 低的患者，没有 TMB 中的患者。在ITT人群中（N=32）中的 pCR 以及可评估人群中的 pCR 均超过了主要终点，ITT人群 PCR率分别为53%（TMB-high：56%，TMB-low：0%）（表2）。9.7个月的随访后目前无一例患者进展，2例患者接受了术后辅助XELOX化疗。在 TMB 高中队列中，有 32 例可评估的切除肿瘤，因为 1 名患者有 3 个同步原发灶，还有 1 名患者由于毒性以及患者选择而未进行手术。2例患者出现免疫相关G3以上的不良反应，G3以上的irAE包括腹泻，呕吐和肺炎。没有5级以上的不良反应。术后出现并发症包括肺炎，胆漏，肠梗阻，血肿的比例很低，而且可控。
表2 NEOPRISM-CRC试验研究结果数据汇总
研究结论
早期错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型 CRC 的新辅助帕博利珠单抗有效且安全。需要更长时间的随访来评估无复发生存率，转化生物标志物的工作正在进行中。
NCCN指南汇总推荐T4b或者不可切除的局部晚期MSI-H/dMMR肠癌使用免疫治疗。免疫时代我们一直在寻找maker去指导免疫治疗更优势的人群。包括PD-L1表达，TMB，微卫星不稳定状态，EBV，肠道微生物菌群，TIL等。TMB作为biomaker一直存在争议，包括cut-off值在不同瘤种的选择，各个检测公司对TMB的算法不一。在keynote158中TMB cut-off值设定为10mt/MB，证实了TMB高的患者使用帕博利珠单抗后更加获益。该研究前瞻性地通过TMB对患者分层管理，TMB高的患者在新辅助免疫治疗的PCR更好，但是目前没有生存数据，我们也期待更多转化数据呈现出来，包括ctDNA，基因组，微生物菌群等。这个研究中新辅助治疗3个周期（TMBhigh组），新辅助治疗的时长目前也没有定论。NICH研究是6个周，多塔利单抗研究中6个月。包括为何不是所有的TMB-high的患者从免疫治疗中获益。
摘要号：3505
中文标题：新辅助治疗IBI310（抗CTLA-4抗体）+信迪利单抗（抗PD-1抗体）治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者：一项随机、开放标记的Ib期研究结果
英文标题：Neoadjuvant treatment of IBI310 （anti-CTLA-4 antibody） plus sintilimab （anti-PD-1 antibody） in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer： Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study.
讲者：徐瑞华
研究背景
免疫检查点抑制剂已用于新辅助治疗，并在各种肿瘤中显示出有前景的临床获益。在此，我们在一项随机、开放标签、Ib 期研究中评估 IBI310（抗CTLA-4单抗） 联合信迪利单抗作为微卫星不稳定高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的新辅助治疗的疗效。
研究方法
既往未经治疗的局部晚期（IIB-III 期）、可切除、MSI-H/dMMR 的 CRC 患者入组并随机接受 1 个周期的 IBI310（1mg/kg） 联合2 个周期的信迪利单抗 200mg 每 3 周一次（A 组）或仅 2 个周期的信迪利单抗 200mg 每 3 周一次（B 组）作为新辅助治疗。分层因素为基线时风险评估（高风险：T4或N2与低风险：T1-3和 N1）和年龄（<55 岁与≥55 岁）。在首次新辅助治疗剂量后第 36 天至第 56 天进行根治性切除术。主要终点是病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括 R0 切除率和安全性。
研究结果
截至 2024 年 2 月 4 日，共纳入 101 名患者（男性：55.4%，中位年龄：56 岁，ECOG PS 1：54.5%，高风险：76.2%）并随机分入 A 组（n=52）和 B 组（n=49）。在 A 组中，1 名患者提前终止治疗（退出）。在 B 组中，4 名患者提前终止治疗（1 名退出，1 名死亡，2 名继续使用新辅助信迪利单抗）。A 组中有 51 名（98.1%）患者和 B 组中有 45 名（91.8%）患者进行了计划的根治性切除术。术后评估显示 A 组和 B 组各有 1 名患者为错配修复正常（pMMR）。A 组的 pCR 率为 80.0%（40/50，95%CI：66.3-90.0），而 B 组为 47.7%（21/44，95%CI：32.5-63.3）（p=0.0007）。所有接受手术的患者均实现了 R0 切除。首次新辅助治疗剂量与手术之间的中位时间为 47 天（范围：35-82 天）。3 名患者出现手术延迟，包括 A 组 2 名患者因 2 级甲状腺功能减退（延迟 2 天）和 1 级甲状腺功能亢进（延迟 13 天），以及 B 组 1 名患者因其他原因（延迟 26 天）。 A 组 46 名患者（88.5%，13 名患者≥3 级）和 B 组 39 名患者（79.6%，9 名患者≥3 级）发生治疗中出现的不良事件（TRAE）。A 组 22 名患者（42.3%）和 B 组 18 名患者（36.7%）发生免疫相关不良事件（irAE）。≥3 级的 irAE 在 A 组中有 3 名患者发生，包括免疫介导性心肌炎、肠梗阻和肠炎，在 B 组中有 4 名患者发生，包括丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、甲状腺功能减退和心肌炎。严重不良事件（TRAE）在 A 组 4 名患者（7.7%）和 B 组 3 名患者（6.1%）发生。导致死亡的不良事件发生在 B 组 1 名患者（心肌炎）。
研究结论
在 MSI-H/dMMR 的 CRC 中，新辅助 IBI310 加信迪利单抗比单独使用信迪利单抗显著提高了 pCR 率。两种治疗组的安全性特征相当且可控。
关于可切除的MSI-H/dMMR肠癌的新辅助治疗，从NICH到NICH3（PD-1抑制剂联合lag3抑制剂），从PICC研究到MAKCC数据，我们明确看到免疫治疗无论是单免还是双免都提升了手术的PCR率。该研究在国产药物PD-1抑制剂（信迪利单抗）的基础上联合IBI310（抗CTLA-4单抗），进一步夯实了6周的双免治疗对比单免在新辅助的优效性和安全性。而且横向对比目前的几个新辅助治疗的研究，该研究的PCR最高（80.0%）。但是我们需要进一步明确如何权衡新辅助治疗风险获益比，以及pCR的提升是否可以转化为生存获益、术后辅助治疗是否必要，是否CCR的患者可以去手术，新辅助治疗的时长，ctDNA是否可以帮助我们决策等问题。
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